Development of drug-rich phase-coexisting lipid nanoparticle formulations based on elucidation of molecular mechanism of liquid-liquid phase separation phenomenon of drugs

基于阐明药物液-液相分离现象的分子机制开发富药相共存脂质纳米粒制剂

• 批准号: 22K06545
• 负责人: 植田 圭祐
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06545/
• 关键词: 薬物濃縮相; 液-液相分離; 脂質ナノ粒子; 過飽和; Cryo-TEM; NMR

令和4年度はまず初めに脂質ナノ粒子製剤の組成検討を行い、脂質ナノ粒子への薬物封入及び薬物濃縮相形成評価を行った。脂質ナノ粒子を構成するOilとしてLabrafacTM PG (PG)及びLabrafil M1944 CS (M1944)を用いて脂質製剤をそれぞれ調製した。各脂質製剤に難水溶性のモデル薬物としてfenofibrate (FFB)を溶解させFFBを封入脂質製剤を調製した。各薬物封入脂質製剤をHPMC溶液(PBS pH6.8)に分散させ、Oilの種類及び濃度が異なるエマルションを調製した。Oilを含まないミセル溶液及びoil濃度0.02%、0.1%の各エマルションについてcryo-TEM測定を行った結果、ミセル溶液、oil濃度0.02%、0.1%のPGエマルション並びにoil濃度0.02%のM1944エマルションにおいて、直径50 nm以上の比較的大きな粒子と直径20 nm以下の小さな球形粒子がそれぞれ認められた。直径50 nm以上の比較的大きな粒子はFFB濃縮相に、直径20 nm以下の小さな球形粒子はエマルションドロップレットにそれぞれ由来すると考察した。よって、これらのミセル溶液及びエマルションではFFB濃縮相が形成され、さらに薬物濃縮相とミセル及びエマルションドロップレットが共存することが示された。一方、oil濃度0.1%のM1944エマルションではFFB濃縮相に由来すると考えられる大きな粒子の存在は認められなかった。この結果より、oil濃度0.1%のM1944エマルションにおいてはFFB濃縮相は形成されず、FFB非晶質溶解度が顕著に上昇していることが示された。以上の結果より、脂質製剤に用いるoil種及びoil含量を調整することで薬物濃縮相共存型の脂質ナノ粒子製剤が調製可能であることが示された。

Early to make and 4 year は ま ず め に lipid ナ ノ particle system of tonic の beg を 検 line い, lipids ナ ノ particle へ の 薬 content and sealed び 薬 content enrichment phase formation evaluation 価 を line っ た. Lipid ナ を ノ particles す る Oil と し て LabrafacTM PG (PG) and び Labrafil M1944 CS (M1944) を い て lipid system tonic を そ れ ぞ れ modulation し た. Tonic に under the lipid system difficult to water-soluble の モ デ ル 薬 content と し て fenofibrate (FFB) dissolve を さ せ FFB を seal in lipid modulation system tonic を し た. The lipid sealed 薬 content system tonic を HPMC solution (PBS) pH6.8 に scattered さ せ, Oil types and concentration of び が の different な る エ マ ル シ ョ ン を modulation し た. Oil contains を ま な い ミ セ ル solution and び Oil concentration 0.02%, 0.1% の エ マ ル シ ョ ン に つ い て then TEM measurement line を っ た results, ミ セ ル solution, concentration of Oil were 0.02%, 0.1% の PG エ マ ル シ ョ ン and び に Oil concentration 0.02% の M1944 エ マ ル シ ョ ン に お い て, straight <s:1> larger な な particles with a diameter of over 50 nm と smaller さな spherical particles with a diameter of less than 20 nm がそれぞれ recognize められた. Diameter of more than 50 nm の is big き な particle は FFB に condensed phase, small diameter below 20 nm の さ な spherical particle は エ マ ル シ ョ ン ド ロ ッ プ レ ッ ト に そ れ ぞ れ origin す る と investigation し た. よ っ て, こ れ ら の ミ セ ル solution and び エ マ ル シ ョ ン で は FFB が condensed phase formation さ れ, さ ら に 薬 content enrichment phase と ミ セ ル and び エ マ ル シ ョ ン ド ロ ッ プ レ ッ ト が coexistence す る こ と が shown さ れ た. Side, oil concentration 0.1% の M1944 エ マ ル シ ョ ン で は FFB condensed phase に origin す る と exam え ら れ る big き の な particles exist は recognize め ら れ な か っ た. こ の results よ り, oil concentration 0.1% の M1944 エ マ ル シ ョ ン に お い て は FFB は condensed phase formation さ れ ず, FFB amorphous solubility が 顕 through に し て い る こ と が shown さ れ た. の above results よ り, lipid tonic に い る oil species and び を oil content adjustment す る こ と で 薬 content enrichment type phase coexistence の lipid ナ ノ particle system tonic が modulation may で あ る こ と が shown さ れ た.

项目成果

Quantitative Analysis of Drug Supersaturation Region by Temperature-Variable Nuclear Magnetic Resonance Measurements, Part 2: Effects of Solubilizer

通过变温核磁共振测量对药物过饱和区域进行定量分析，第 2 部分：增溶剂的影响

• DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.3c00050
• 发表时间: 2023
• 期刊: Molecular Pharmaceutics
• 影响因子: 4.9
• 作者: Ueda Keisuke;Higashi Kenjirou;Moribe Kunikazu
• 通讯作者: Moribe Kunikazu

エマルション製剤における過飽和溶解fenofibrateの相分離挙動評価

乳液制剂中过饱和溶解的非诺贝特的相分离行为评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 江寺 理紗;植田 圭祐;東 顕二郎;森部 久仁一
• 通讯作者: 森部 久仁一

シクロデキストリン誘導体によるクロロタリドン結晶化抑制作用の評価

环糊精衍生物对氯噻酮结晶抑制作用的评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 劉 夢遥，植田 圭祐;東 顕二郎;森部 久仁一
• 通讯作者: 森部 久仁一

難溶性薬物の経口製剤開発における薬物の液-液相分離現象の重要性

药物液-液相分离现象在难溶性药物口服制剂开发中的重要性

• 发表时间: 2023
• 作者: Ishimoto Arisa;Sasako Hiroshi;Omori Masaki;Higashi Kenjirou;Ueda Keisuke;Koyama Kazuo;Moribe Kunikazu;植田 圭祐
• 通讯作者: 植田 圭祐

エマルション中における過飽和溶解fenofibrateの相分離挙動評価

过饱和溶解的非诺贝特乳液的相分离行为评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 江寺 理紗;植田 圭祐;東 顕二郎;森部 久仁一
• 通讯作者: 森部 久仁一