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Development of drug-rich phase-coexisting lipid nanoparticle formulations based on elucidation of molecular mechanism of liquid-liquid phase separation phenomenon of drugs

基于阐明药物液-液相分离现象的分子机制开发富药相共存脂质纳米粒制剂

基本信息

批准号：
22K06545
负责人：
植田圭祐
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06545/
关键词：
薬物濃縮相液-液相分離脂質ナノ粒子過飽和 Cryo-TEM NMR

项目摘要

令和4年度はまず初めに脂質ナノ粒子製剤の組成検討を行い、脂質ナノ粒子への薬物封入及び薬物濃縮相形成評価を行った。脂質ナノ粒子を構成するOilとしてLabrafacTM PG (PG)及びLabrafil M1944 CS (M1944)を用いて脂質製剤をそれぞれ調製した。各脂質製剤に難水溶性のモデル薬物としてfenofibrate (FFB)を溶解させFFBを封入脂質製剤を調製した。各薬物封入脂質製剤をHPMC溶液(PBS pH6.8)に分散させ、Oilの種類及び濃度が異なるエマルションを調製した。Oilを含まないミセル溶液及びoil濃度0.02%、0.1%の各エマルションについてcryo-TEM測定を行った結果、ミセル溶液、oil濃度0.02%、0.1%のPGエマルション並びにoil濃度0.02%のM1944エマルションにおいて、直径50 nm以上の比較的大きな粒子と直径20 nm以下の小さな球形粒子がそれぞれ認められた。直径50 nm以上の比較的大きな粒子はFFB濃縮相に、直径20 nm以下の小さな球形粒子はエマルションドロップレットにそれぞれ由来すると考察した。よって、これらのミセル溶液及びエマルションではFFB濃縮相が形成され、さらに薬物濃縮相とミセル及びエマルションドロップレットが共存することが示された。一方、oil濃度0.1%のM1944エマルションではFFB濃縮相に由来すると考えられる大きな粒子の存在は認められなかった。この結果より、oil濃度0.1%のM1944エマルションにおいてはFFB濃縮相は形成されず、FFB非晶質溶解度が顕著に上昇していることが示された。以上の結果より、脂質製剤に用いるoil種及びoil含量を調整することで薬物濃縮相共存型の脂質ナノ粒子製剤が調製可能であることが示された。

In 2010 and 2014, we conducted a study on the composition of lipid particle preparation, and an evaluation on the encapsulation of lipid particle and the formation of concentrated phase. Oil and LabrafacTM PG (PG) and Labrafil M1944 CS (M1944) are used to prepare lipid particles. Each lipid formulation is insoluble in water and soluble in fenofibrate (FFB). FFB is encapsulated in lipid formulations. Each compound was encapsulated in HPMC solution (PBS pH 6.8) for dispersion, oil type and concentration. The results of cryo-TEM determination of oil in solutions containing oil and PG with oil concentrations of 0.02% and 0.1% and M1944 with oil concentrations of 0.02% and 0.1% were compared with those of large particles with diameters of more than 50 nm and small spherical particles with diameters of less than 20 nm. The origin of relatively large particles with diameters of 50 nm or more was investigated in the FFB concentrated phase, and small spherical particles with diameters of 20 nm or less were investigated. The FFB concentrated phase is formed by mixing the FFB concentrated phase and the FFB concentrated phase. M1944 with oil concentration of 0.1% is the source of FFB concentrated phase and the existence of large particles is recognized. As a result, the concentration of M1944 in the oil was 0.1% and the concentration of FFB in the amorphous phase was increased. The above results show that the oil species and oil content of lipid system can be adjusted.