標的既知化合物ライブラリーを用いたマウス原始線条形成遺伝子の網羅的探索

使用已知目标化合物库全面搜索小鼠原条形成基因

• 批准号: 14J04687
• 负责人: 出来 誉恵 (2016)
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J04687/
• 关键词: シグナル伝達; 初期胚発生; 原始線条

初期胚発生は受精卵が分裂を繰り返しながら複雑な形を構築していく過程である。この制御機構の破綻は奇形や先天性疾患の原因となることが報告されている。しかし、哺乳動物の初期胚発生は子宮内で進行するため解析することが難しく、未だ不明な点が多く残されている。なかでも、三胚葉誘導に必須のプロセスである原始線条形成を制御する分子メカニズムには不明な点が多く、原始線条形成に関わる分子の網羅的な解析は行われていない。これまでに我々は、ES細胞三次元培養系を用いた薬剤スクリーニングが、初期胚発生における薬剤の胎児毒性や催奇形性の評価に有効であることを明らかにしている(PLOS One, 2015)。本研究では、このES細胞三次元培養系を用いて標的既知化合物ライブラリーのスクリーニングを行い、原始線条形成の分子メカニズムを解明することを目的とした。ES細胞三次元培養系を用いて、東京医科歯科大学が保有する1,600種類の標的既知化合物ライブラリーのスクリーニングを行った結果、HMG-CoA reductase(HMGCR)阻害剤のスタチンを含む15種類の候補化合物を同定した。また、HMGCRの下流経路にはコレステロール合成やタンパク質ゲラニルゲラニル化、タンパク質ファルネシル化が存在するが、原始線条形成においてはタンパク質ファルネシル化経路が主要な役割を担う事を明らかにした。 スタチンはコレステロール低下薬として汎用される一方で四肢や神経系への催奇形性や胎児毒性が知られているが、 催奇形性の分子機構は不明である。それゆえ、本研究成果はスタチン催奇形性機構の分子メカニズムの解明に貢献するものと期待される。

Early embryo development, fertilization, and re-formation The flaws in the control mechanism and the causes of congenital diseases are reported. The early stages of mammalian embryo development are carried out in utero. The molecular analysis of the molecular trap involved in the formation of the original line is necessary for the induction of triple-embryo leaves. This is the case for ES cells in three-dimensional culture systems, including the development of embryonic development, fetal toxicity, and the evaluation of singularity (PLOS One, 2015). The purpose of this study is to elucidate the molecular mechanism of pristine line formation by using known compounds as targets in three-dimensional culture systems of ES cells. The ES cell three-dimensional culture system was used. Tokyo Medical and Dental University had 1,600 kinds of target known compounds. The HMG-CoA reductase(HMGCR) inhibitor was used to determine 15 kinds of candidate compounds. HMGCR's downstream circuits are composed of the following components: the quality of the circuit, the quality of the circuit, the existence of the circuit, the formation of the original line, and the main tasks of the circuit. In addition, the molecular mechanism of the mutagenicity of the four nervous systems is unknown. The results of this study are expected to contribute to the understanding of molecular mechanisms of singularity.