乳がん幹細胞の新規分子標的の同定と機能解析

乳腺癌干细胞新分子靶标的鉴定和功能分析

• 批准号: 14J05402
• 负责人: 富永 香菜
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J05402/
• 关键词: 癌幹細胞; がん幹細胞; 乳がん; 分子生物学; シグナル伝達; 酸化還元反応; 細胞生物学

本研究では、乳がん幹細胞のスフェア形成能や腫瘍形成能に寄与する分子として発見したMICAL3の機能性を明らかにすることを目的としている。採用第１年度目には、乳がん細胞においてMICAL3のmonooxygenaseドメイン がセマフォリンシグナル下流で働くCRMP2の二量体形成を介在し、スフェア形成を促進している可能性があることを明らかにしている。今年度は、まず、セマフォリンシグナルの受容体のひとつであるNeuropilin-1に着目し実験を行った。乳がん臨床検体由来の細胞を用いてNeuropilin-1が発現している細胞の特徴を調べた結果、Neuropilin-1発現細胞にのみ乳がん幹細胞のスフェアが形成されることを見出した。また、Neuropilin-1中和抗体を用いてシグナルを抑制するとスフェア形成能が低下することが明らかになった。次に、Neuropilin-1をレセプターとしたMICAL3-CRMP2二量体化シグナルががん幹細胞の細胞分裂の時に働くのではないかと推測し検討を行うことにした。臨床検体細胞由来NP1陽性細胞を低密度で播種し、１度細胞分裂した時に、CRMP2と結合し、かつ、未分化細胞で発現すると報告されているNumbの免疫染色を行った。その結果、セマフォリン刺激下においてNP1/Numb両陽性の細胞は対称性分裂を起こすこと、また、MICAL3の発現を抑制した細胞ではNP1/Numb両陰性の細胞に分裂する割合が高くなることがわかった。したがって、セマフォリン刺激下において、MICAL3を介したCRMP2の二量体化が引き起こされることによって、Numbが安定化され、NP1陽性乳がん幹細胞の対称性分裂を伴う腫瘍形成を引き起こすことが明らかになった。

The purpose of this study is to clarify the molecular basis for the formation of stem cells and tumor formation in breast cancer. In the first year, the monooxygenase of MICAL3 was detected in breast cancer cells, and the formation of CRMP2 was promoted. This year's Neuropilin-1 test was carried out on the receptor. Neuropilin-1 is found in cells from which breast cancer is derived. The characteristics of these cells are modulated. Neuropilin-1 is found in cells from which breast cancer stem cells are derived. Neuropilin-1 neutralizing antibodies can be used to inhibit the formation of protein. Neuropilin-1 and MICAL-3-CRMP-2 are two different types of stem cells. Clinical Somatic Cells were seeded at low densities of NP-1 positive cells, and CRMP-2 binding and undifferentiated cells were reported. The results showed that NP1/Numb + cells were inhibited from producing MICAL3 in response to stimulation. CRMP2 binarization induced by MICAL3, NP1-positive breast stem cells, NP2-positive breast stem cells, NP1-positive breast stem cells, NP2-positive breast stem cells, NP1-positive breast stem cells, NP2-positive breast stem cells, NP1-positive breast stem cells, NP2-positive breast stem cells, NP1-positive breast stem cells, NP1-positive breast stem cells, NP1-

项目成果

Semaphorin/MICAL3/CRMP2 regulates tumor initiating activity in human breast cancer stem cells

Semaphorin/MICAL3/CRMP2 调节人乳腺癌干细胞的肿瘤起始活性

• 发表时间: 2015
• 作者: Kana Tominaga;Hajime Kanauchi;Masao;Yano,Toshihisa Ogawama;Kei-ichiro Tada;Arinobu Tojo and Noriko Gotoh
• 通讯作者: Arinobu Tojo and Noriko Gotoh

HER/NF-κB induced IGF2 loop as a fundamental mechanism for breast cancer stem and niche cell maintenance

HER/NF-κB 诱导 IGF2 环作为乳腺癌干细胞和微环境细胞维持的基本机制

• 发表时间: 2014
• 作者: Kana Tominaga;Teppei Shimamura;Yohei Shimono*;Hideshi Ishii;Hideyuki Saya;Masaki Mori;Kei-ichiro Tada;Toshihisa Ogawa;Arinobu Tojo;Satoru Miyano;Noriko Gotoh
• 通讯作者: Noriko Gotoh

Dependence on the HER2/3-NFκB-IGF2-ID1 circuit as a fundamental mechanism for stabilization of the stemness of breast cancer cells

依赖 HER2/3-NFκB-IGF2-ID1 电路作为稳定乳腺癌细胞干性的基本机制

• 发表时间: 2016
• 作者: Kana Tominaga;Teppei Shimamura;Natsuko Kimura;Takahiko Murayama;Yohei Shimono;Hideshi Ishii;Hideyuki Saya;Kei-ichiro Tada;Arinobu Tojo;Satoru Miyano;and Noriko Gotoh
• 通讯作者: and Noriko Gotoh

癌の新規分子標的MICAL3

MICAL3，一种新型癌症分子靶标

• 发表时间: 2015

HER2/3-NFκB-IGF2-ID1 circuit addiction as a fundamental mechanism for stabilization of the stemness of breast cancer cells in their niche

HER2/3-NFκB-IGF2-ID1 电路成瘾是稳定乳腺癌细胞微环境干性的基本机制

• 发表时间: 2015
• 作者: Kana Tominaga;Teppei Shimamura;Natsuko Kimura;Takahiko Murayama;Yohei Shimono;Hideshi Ishii;Hideyuki Saya;Kei-ichiro Tada;Arinobu Tojo;Satoru Miyano;and Noriko Gotoh
• 通讯作者: and Noriko Gotoh