乳がん肺転移ニッチを構成する肺線維芽細胞の多様性の理解と転移抑制治療への応用

がん関連線維芽細胞（CAFs）はTGFβやSDF-1などのサイトカインを分泌し、がん細胞との相互作用により腫瘍の悪性化に寄与している細胞である。準備段階の研究において、ヒト乳がん由来のCAFsとの接触により高転移性を獲得したヒト乳がん細胞を免疫不全マウスに移植したところ、転移巣のマウスホスト由来の線維芽細胞にてCAFsのマーカータンパク（α-SMA, Periostin, Fibronectin, Tenascin C）が高発現していることを見出した。したがって、がん転移過程で転移巣の肺線維芽細胞がCAFsの特徴を獲得し、転移巣でも原発巣と同様にCAFsのような特徴をもつ線維芽細胞が転移したがん細胞の増殖に寄与している可能性があると考えた。また、我々は、乳がんをモデルとしてがん幹細胞から分泌される増殖因子が、がん幹細胞の周囲を取り巻く線維芽細胞や血管内皮細胞、免疫細胞を含んだがん微小環境（ニッチ）の活性化を促すことにより、がん幹細胞の未分化性の維持に寄与していることを発見している。そこで本研究では、乳がんの肺転移をモデルとし、がん幹細胞の転移によって転移ニッチ形成に関わる肺線維芽細胞の多様性を単一細胞レベルの遺伝子発現解析を行うことにより肺転移巣形成の過程を分子レベルで解明することを目的とする。本年度は、実験設備のセットアップおよび移植実験に使用するがん幹細胞の樹立を行った。

がん関連線維芽細胞（CAFs）はTGFβやSDF-1などのサイトカインを分泌し、がん細胞との相互作用により腫瘍の悪性化に寄与している細胞である。準備段階の研究において、ヒト乳がん由来のCAFsとの接触により高転移性を獲得したヒト乳がん細胞を免疫不全マウスに移植したところ、転移巣のマウスホスト由来の線維芽細胞にてCAFsのマーカータンパク（α-SMA, Periostin, Fibronectin, Tenascin C）が高発現していることを見出した。したがって、がん転移過程で転移巣の肺線維芽細胞がCAFsの特徴を獲得し、転移巣でも原発巣と同様にCAFsのような特徴をもつ線維芽細胞が転移したがん細胞の増殖に寄与している可能性があると考えた。また、我々は、乳がんをモデルとしてがん幹細胞から分泌される増殖因子が、がん幹細胞の周囲を取り巻く線維芽細胞や血管内皮細胞、免疫細胞を含んだがん微小環境（ニッチ）の活性化を促すことにより、がん幹細胞の未分化性の維持に寄与していることを発見している。そこで本研究では、乳がんの肺転移をモデルとし、がん幹細胞の転移によって転移ニッチ形成に関わる肺線維芽細胞の多様性を単一細胞レベルの遺伝子発現解析を行うことにより肺転移巣形成の過程を分子レベルで解明することを目的とする。本年度は、実験設備のセットアップおよび移植実験に使用するがん幹細胞の樹立を行った。