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認知症の先制医療に資するアミロイド識別型分子イメージングプローブの開発

开发用于淀粉样蛋白鉴定的分子成像探针，有助于预防痴呆症

基本信息

批准号：
14J05961
负责人：
吉村優志
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)脳内においてβアミロイドタンパク質(Aβ)および過剰リン酸化タウタンパク質(Tau)が蓄積し、レビー小体型認知症(DLB)脳内においてαシヌクレインタンパク質(α-syn)が蓄積することが報告されている。また、2型糖尿病(T2DM)においても膵臓内にアミリンを主成分とする膵島アミロイドの蓄積が生じることが知られている。これらの生体イメージングはAD、DLBおよびT2DMの早期診断に貢献しうると考えられることから、それぞれのタンパク質に特異的に結合するイメージングプローブの開発を実施している。現在までに、ピリジルベンゾフラン誘導体であるTPBF-1がアミリンイメージングプローブとしての基礎的性質を有することを確認している。しかし、TPBF-1は生体へ投与後早期に肝臓に移行すること、および、これに伴い標的臓器である膵臓への移行量は低値を示すことが明らかとなったため、体内動態の改善が必要であった。以上を踏まえ、今年度は、体内動態の改善を目的として新規骨格を有するFPMP誘導体を新たに設計・合成し、アミリンイメージングプローブとしての評価を実施した。FPMP誘導体の中でも、FPMP-5はT2DM患者膵臓組織切片中の膵島アミロイドへの結合性を示し、さらに、正常マウスを用いた体内動態評価において、TPBF-1と比較して膵移行性の向上および肝臓への集積量の低減に成功した。また、FPMP-5はヒトアミリン発現遺伝子改変マウスを用いたex vivoオートラジオグラフィーにおいて、生体内に投与した場合も膵島アミロイドに集積することを認めた。以上の結果から、アミリンイメージングプローブとして有望な性質を示すFPMP-5を見出すことに成功した。

The accumulation of β-syn in AD and α-syn in DLB is reported. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a type 2 diabetes mellitus in which the main component of diabetes is the accumulation of diabetes. These biological factors contribute to the early diagnosis of AD, DLB, and T2DM. Now we can confirm that the basic properties of TPBF-1 can be found in the following ways: TPBF-1 showed that it was necessary to improve the body dynamics in the early stage of liver migration. The aim of improving the dynamic state of FPMP is to design, synthesize and evaluate FPMP inducers. FPMP-5 was successful in demonstrating the association of FMP with T2DM in tissue sections, and in evaluating the in vivo dynamics of FMP-5 in comparison with TPBF-1 in the upward migration and reduction of FMP accumulation. In vivo, FPMP-5 is the first to be used in the development of the disease. The above results show that FPMP-5 is successful.