リシン脱メチル化酵素ＬＳＤ１阻害をトリガーとする二重機能型抗がん剤の開発

抑制赖氨酸脱甲基酶LSD1引发双功能抗癌药物的开发

• 批准号: 14J10025
• 负责人: 太田 庸介
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J10025/
• 关键词: 創薬化学; 抗がん剤; LSD1; ヒストン修飾酵素; 核内受容体; エピジェネティクス

リシン特異的脱メチル化酵素1 (LSD1) は乳がんをはじめ多くのがん細胞に高発現している。そのため、LSD1はがんのバイオマーカーや分子標的として注目されている。本研究ではLSD1とその阻害薬trans-2-phenylcyclopropylamine (PCPA) を利用した新規二重機能型抗がん剤PCPA-drug conjugate(PDC)の開発を目指した。昨年度までにPCPA-tamoxifen conjugateを一例に、PDCの概念実証研究を行い、その有用性を示した。本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの細胞内でのさらなる詳細な機能評価を行なうために、種々誘導体を設計・合成し、細胞内におけるPCPA-tamoxifen conjugateの抗エストロゲン活性について評価した。その結果、PCPA-tamoxifen conjugateはPCPA構造に依存して、抗エストロゲン活性を示すことが示唆された。さらに、本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの乳がんモデルマウスに対する効果を評価するために、化合物をグラムスケールで合成した。予備的な実験結果ではあるが、PCPA-tamoxifen conjugateは乳がんモデルマウスの腫瘍形成を抑制する傾向が確認できた。また本年度はPDCの薬物放出の一般性を確認するために、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬(HDACi)を導入したPCPA-HDACi conjugateを設計、合成し機能評価を行った。その結果、PCPA-HDACi conjugateはLSD1を強く阻害した。またPCPA-HDACi conjugateはLSD1存在下、対応するHDACiを放出した。さらに、PCPA-HDACi conjugateは一連のがん細胞に対して増殖抑制活性を示した。

リ シ ン specific メ off チ ル phenoloxidase 1 (LSD1) は milk が ん を は じ め more く の が ん high cell に 発 now し て い る. そ の た め, LSD1 は が ん の バ イ オ マ ー カ ー や molecular mark と し て attention さ れ て い る. In this study, で とそ LSD1とそ <s:1> inhibitor trans-2-phenylcyclopropylamine (PCPA) を was developed using the new regulation of the difunctional antidrug がん pCPa-drug conjugate(PDC) <s:1> to target を た. Yesterday 's までに pCP-tamoxifen conjugateを one に case, PDC <s:1> conceptual proof study を conduct た, そ <s:1> usefulness を show た た. This year's は PCPA - tamoxifen conjugate の intracellular で の さ ら な る な function evaluation in detail 価 を line な う た め に, し を 々 induced body design, synthesis, intracellular に お け る PCPA - tamoxifen conjugate の resistance エ ス ト ロ ゲ ン active に つ い て review 価 し た. そ の results and PCPA tamoxifen conjugate は PCPA tectonic に dependent し て, resisting エ ス ト ロ ゲ を ン activity in す こ と が in stopping さ れ た. さ ら に, this year's は PCPA - tamoxifen conjugate の milk が ん モ デ ル マ ウ ス に す seaborne る unseen fruit を review 価 す る た め に, compound を グ ラ ム ス ケ ー ル で synthetic し た. To prepare な be 験 results で は あ る が and PCPA tamoxifen conjugate は milk が ん モ デ ル マ ウ ス の swollen sores form を inhibit す る tendency が confirm で き た. ま た this year は PDC の 薬 content released の general を confirm す る た め に, ヒ ス ト ン ア off セ チ ル the enzyme inhibitor against 薬 (HDACi) を import し た PCPA - HDACi conjugate を design, evaluation function of synthetic し 価 を line っ た. Youdaoplaceholder0 そ results, PCPA-HDACi conjugate LSD1を strongly く hindrances <s:1> た. In the presence of またPCPA-HDACi conjugate LSD1, 応するHDACiを is released た. The inhibitory activity of さらに and PCPA-HDACi conjugate に against <s:1> て proliferation に showed を た た.

项目成果

LSD1阻害を引き金にHDAC阻害薬を放出する小分子化合物の設計・合成と機能評価

由 LSD1 抑制触发释放 HDAC 抑制剂的小分子化合物的设计、合成和功能评估

• 发表时间: 2016
• 作者: 太田庸介;伊藤幸裕;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

Discovery of dual-functional anticancer drugs using LSD1 inhibition as a trigger

以LSD1抑制为触发因素发现双功能抗癌药物

• 发表时间: 2015
• 作者: Yosuke Ota;Yukihiro Itoh;Takayoshi Suzuki
• 通讯作者: Takayoshi Suzuki

LSD1阻害をトリガーとしたドラッグデリバリー小分子の開発

LSD1抑制引发的小药物递送分子的开发

• 发表时间: 2016
• 作者: 太田庸介;伊藤幸裕;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

LSD1阻害を引き金に抗がん剤を放出する分子技術の開発

开发通过LSD1抑制触发释放抗癌药物的分子技术

• 发表时间: 2015
• 作者: 太田庸介;伊藤幸裕;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

抗がん剤デリバリー分子

抗癌药物递送分子

• 发表时间: 2015