リシン脱メチル化酵素ＬＳＤ１阻害をトリガーとする二重機能型抗がん剤の開発

リシン特異的脱メチル化酵素1 (LSD1) は乳がんをはじめ多くのがん細胞に高発現している。そのため、LSD1はがんのバイオマーカーや分子標的として注目されている。本研究ではLSD1とその阻害薬trans-2-phenylcyclopropylamine (PCPA) を利用した新規二重機能型抗がん剤PCPA-drug conjugate(PDC)の開発を目指した。昨年度までにPCPA-tamoxifen conjugateを一例に、PDCの概念実証研究を行い、その有用性を示した。本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの細胞内でのさらなる詳細な機能評価を行なうために、種々誘導体を設計・合成し、細胞内におけるPCPA-tamoxifen conjugateの抗エストロゲン活性について評価した。その結果、PCPA-tamoxifen conjugateはPCPA構造に依存して、抗エストロゲン活性を示すことが示唆された。さらに、本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの乳がんモデルマウスに対する効果を評価するために、化合物をグラムスケールで合成した。予備的な実験結果ではあるが、PCPA-tamoxifen conjugateは乳がんモデルマウスの腫瘍形成を抑制する傾向が確認できた。また本年度はPDCの薬物放出の一般性を確認するために、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬(HDACi)を導入したPCPA-HDACi conjugateを設計、合成し機能評価を行った。その結果、PCPA-HDACi conjugateはLSD1を強く阻害した。またPCPA-HDACi conjugateはLSD1存在下、対応するHDACiを放出した。さらに、PCPA-HDACi conjugateは一連のがん細胞に対して増殖抑制活性を示した。

リシン特異的脱メチル化酵素1 (LSD1) は乳がんをはじめ多くのがん細胞に高発現している。そのため、LSD1はがんのバイオマーカーや分子標的として注目されている。本研究ではLSD1とその阻害薬trans-2-phenylcyclopropylamine (PCPA) を利用した新規二重機能型抗がん剤PCPA-drug conjugate(PDC)の開発を目指した。昨年度までにPCPA-tamoxifen conjugateを一例に、PDCの概念実証研究を行い、その有用性を示した。本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの細胞内でのさらなる詳細な機能評価を行なうために、種々誘導体を設計・合成し、細胞内におけるPCPA-tamoxifen conjugateの抗エストロゲン活性について評価した。その結果、PCPA-tamoxifen conjugateはPCPA構造に依存して、抗エストロゲン活性を示すことが示唆された。さらに、本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの乳がんモデルマウスに対する効果を評価するために、化合物をグラムスケールで合成した。予備的な実験結果ではあるが、PCPA-tamoxifen conjugateは乳がんモデルマウスの腫瘍形成を抑制する傾向が確認できた。また本年度はPDCの薬物放出の一般性を確認するために、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬(HDACi)を導入したPCPA-HDACi conjugateを設計、合成し機能評価を行った。その結果、PCPA-HDACi conjugateはLSD1を強く阻害した。またPCPA-HDACi conjugateはLSD1存在下、対応するHDACiを放出した。さらに、PCPA-HDACi conjugateは一連のがん細胞に対して増殖抑制活性を示した。