神経発達疾患におけるシナプス競合メカニズムの解明

申請研究は、神経発達疾患の１つである自閉スペクトラム症 (autism spectrum disorders; ASD) の発症メカニズムの解明および治療法の開発を目指している。特に、神経回路形成過程の1つであり、発達期に過剰に形成されたシナプスのうち活動的なシナプスが強化され、不活発なシナプスが除去される過程であるシナプス競合に着目し、ASDにおいてシナプス競合が不全となっている可能性の検証およびそのメカニズムの解明を目的として研究を行っている。研究対象は、ASDとの合併率が高いてんかんや脆弱X症候群においてシナプスに異常がみられる海馬のCA3野における苔状線維シナプスとした。本年度は、成体期の運動によるシナプス除去誘導のメカニズムの解明および運動により実際にASD様行動が改善するかを検証した。その結果、成体期の運動により、マイクログリアによる苔状線維シナプスの貪食が増加した。また、運動によりASDモデルマウスにおける社会性の低下および常同行動の増加が改善した。前年度までの結果および以上の結果より、ASDモデルマウスでは、発達過程での海馬苔状線維シナプスの除去が不全となり、異常な神経回路が形成されることが示唆された。また、成体期の運動により、ASDモデルマウスにおいて、神経活動およびマイクログリア依存的なシナプス除去が誘導され、さらに、ASD様行動が改善することが示唆された。本研究は、未だ治療法の存在しないASDに対し、既に発症した成体期においてもASD症状を改善できる点で画期的であると考えられる。さらに、従来、神経細胞が注目されてきたのに対し、本研究は、マイクログリアが全く新規のASDの治療ターゲットとなり得る可能性を示唆する点でASDの治療薬開発の観点からも重要な知見と考えられる。

申請研究は、神経発達疾患の１つである自閉スペクトラム症 (autism spectrum disorders; ASD) の発症メカニズムの解明および治療法の開発を目指している。特に、神経回路形成過程の1つであり、発達期に過剰に形成されたシナプスのうち活動的なシナプスが強化され、不活発なシナプスが除去される過程であるシナプス競合に着目し、ASDにおいてシナプス競合が不全となっている可能性の検証およびそのメカニズムの解明を目的として研究を行っている。研究対象は、ASDとの合併率が高いてんかんや脆弱X症候群においてシナプスに異常がみられる海馬のCA3野における苔状線維シナプスとした。本年度は、成体期の運動によるシナプス除去誘導のメカニズムの解明および運動により実際にASD様行動が改善するかを検証した。その結果、成体期の運動により、マイクログリアによる苔状線維シナプスの貪食が増加した。また、運動によりASDモデルマウスにおける社会性の低下および常同行動の増加が改善した。前年度までの結果および以上の結果より、ASDモデルマウスでは、発達過程での海馬苔状線維シナプスの除去が不全となり、異常な神経回路が形成されることが示唆された。また、成体期の運動により、ASDモデルマウスにおいて、神経活動およびマイクログリア依存的なシナプス除去が誘導され、さらに、ASD様行動が改善することが示唆された。本研究は、未だ治療法の存在しないASDに対し、既に発症した成体期においてもASD症状を改善できる点で画期的であると考えられる。さらに、従来、神経細胞が注目されてきたのに対し、本研究は、マイクログリアが全く新規のASDの治療ターゲットとなり得る可能性を示唆する点でASDの治療薬開発の観点からも重要な知見と考えられる。