Elucidation of pathophysiological roles of capillary endothelial cell-anchored protein, GPIHBP1, in dyslipidemia

阐明毛细血管内皮细胞锚定蛋白 GPIHBP1 在血脂异常中的病理生理作用

• 批准号: 22H02965
• 负责人: 村上 正巳
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02965/
• 关键词: 脂質異常症; 毛細血管内皮細胞; GPIHBP1; リポ蛋白リパーゼ; トリグリセライド

TG-richリポ蛋白を代謝するLPLは脂肪細胞や筋細胞などで産生され、毛細血管内皮細胞膜上に存在するアンカー蛋白GPIHBP1によって毛細血管内腔に輸送される。我々は、GPIHBP1に対する自己抗体によって高TG血症をきたす新たな自己免疫性脂質異常症の症例を発見し、血中GPIHBP1濃度、血中GPIHBP1自己抗体、リポ蛋白リパーゼ（LPL）濃度の解析を行い、本研究において新たなGPIHBP1自己抗体症候群の症例を発見した。基礎的な検討においては、GPIHBP1のLPL結合部位として重要なLU domainでなくacidic domainを欠損したマウスを作製したところ、LPLのヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPGs）からの解離が障害され、高TG血症となることが明らかとなった。さらに、GPIHBP1により毛細血管内に輸送されたLPLはglycocalyxに捕捉されてTG-richリポ蛋白を代謝することが明らかとなった。これまでマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の測定法が存在しなかったためにマウスにおけるGPIHBP1およびLPLによるTG代謝の研究に進展がみられなかったが、我々はモノクローナル抗体を用いたマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を確立することに成功した。野生型マウスとGPIHBP1欠損マウスにおけるLPLならびにGPIHBP1濃度をヘパリン投与前と投与後で予備的な検討を行ったところ、GPIHBP1欠損マウスにおいて野生型マウスに比較してヘパリン投与前と投与後においてLPLおよびGPIHBP1濃度の有意な低下を認めた。今後、我々が確立したマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を用いてGPIHBP1によるLPLの輸送ならびにLPLによるTG代謝の詳細なメカニズムを培養細胞ならびに動物モデルを用いて解明する。

LPL代谢富含TG的脂蛋白是由脂肪细胞，肌细胞产生的，并通过锚固蛋白GPIHBP1运输到毛细管腔内，该锚固蛋白GPIHBP1存在于毛细血管内皮细胞膜上。我们发现了一种由针对GPIHBP1的自身抗体引起的新型自身免疫性血脂异常，分析的血液GPIHBP1自身抗体和脂蛋白脂肪酶（LPL）浓度，并在这项研究中发现了GPIHBP1自动抗体综合征的新病例。在基础研究中，产生了缺乏酸性结构域而不是LU结构域的小鼠，这是GPIHBP1的LPL结合位点的重要性，并揭示了LPL从硫酸乙酰硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGS）中解离，从而受损，导致高血肿。此外，据揭示了通过GPIHBP1运输到毛细血管中的LPL被糖蛋白蛋白捕获和代谢富含TG的脂蛋白。尽管由于缺乏测量小鼠LPL和GPIHBP1浓度的方法，在小鼠中GPIHBP1和LPL的TG代谢研究中没有取得任何进展，但我们成功地建立了使用单声道抗体的小鼠LPL和GPIHBP1浓度的免疫测定。在肝素给药之前和之后，对野生型小鼠和GPIHBP1缺乏小鼠进行LPL和GPIHBP1浓度的初步研究进行了研究，在赫帕蛋白给药前后，在肝素给药前后，LPL和GPIHBP1浓度显着降低。现在，使用培养的细胞和动物模型，使用用于小鼠LPL和GPIHBP1浓度的免疫测定法，我们将通过LPL通过LPL阐明LPL转运的详细机制和TG代谢。

项目成果

Serological Screening of Immunoglobulin G against SARS-CoV-2 Nucleocapsid and Spike Protein before and after Two Vaccine Doses among Healthcare Workers in Japan

日本医护人员接种两剂疫苗前后针对 SARS-CoV-2 核衣壳和刺突蛋白的免疫球蛋白 G 血清学筛查

• DOI: 10.1620/tjem.2022.j017
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Tohoku Journal of Experimental Medicine
• 作者: Hiramoto Suguru;Miyashita Daichi;Kimura Takao;Niwa Takahiko;Uchida Azusa;Sano Maika;Murata Mai;Nagasawa Takumi;Tsunekawa Katsuhiko;Aoki Tomoyuki;Yoshida Akihiro;Kato Toshimitsu;Yanagisawa Kunio;Tokue Yutaka;Murakami Masami
• 通讯作者: Murakami Masami

Nanjing University(中国)

南京大学（中国）

GPIHBP1 autoantibody is an independent risk factor for the recurrence of hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis

GPIHBP1自身抗体是高甘油三酯血症诱发急性胰腺炎复发的独立危险因素

• DOI: 10.1016/j.jacl.2022.08.001
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Clinical Lipidology
• 影响因子: 4.4
• 作者: Zhang Guofu;Yang Qi;Mao Wenjian;Hu Yuepeng;Pu Na;Deng Hongbin;Yu Xianqiang;Zhang Jingzhu;Zhou Jing;Ye Bo;Li Gang;Li Baiqiang;Ke Lu;Tong Zhihui;Murakami Masami;Kimura Takao;Nakajima Katsuyuki;Cao Wangsen;Liu Yuxiu;Li Weiqin
• 通讯作者: Li Weiqin

University of Copenhagen(デンマーク)

哥本哈根大学（丹麦）

Development of hypertriglyceridemia due to GPIHBP1 autoantibodies prior to clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus in a 14-year-old girl

一名 14 岁女孩在临床诊断系统性红斑狼疮之前因 GPIHBP1 自身抗体出现高甘油三酯血症

• DOI: 10.1016/j.alit.2022.05.001
• 发表时间: 2022
• 期刊: Allergology International
• 影响因子: 6.8
• 作者: Kunitsu Tomoaki;Harada-Shiba Mariko;Sato Tomomi;Nonomura Kazuo;Kimura Takao;Miyashita Kazuya;Nakajima Katsuyuki;Murakami Masami
• 通讯作者: Murakami Masami