Elucidation of pathophysiological roles of capillary endothelial cell-anchored protein, GPIHBP1, in dyslipidemia

点击翻译按钮获取中文摘要

TG-richリポ蛋白を代謝するLPLは脂肪細胞や筋細胞などで産生され、毛細血管内皮細胞膜上に存在するアンカー蛋白GPIHBP1によって毛細血管内腔に輸送される。我々は、GPIHBP1に対する自己抗体によって高TG血症をきたす新たな自己免疫性脂質異常症の症例を発見し、血中GPIHBP1濃度、血中GPIHBP1自己抗体、リポ蛋白リパーゼ（LPL）濃度の解析を行い、本研究において新たなGPIHBP1自己抗体症候群の症例を発見した。基礎的な検討においては、GPIHBP1のLPL結合部位として重要なLU domainでなくacidic domainを欠損したマウスを作製したところ、LPLのヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPGs）からの解離が障害され、高TG血症となることが明らかとなった。さらに、GPIHBP1により毛細血管内に輸送されたLPLはglycocalyxに捕捉されてTG-richリポ蛋白を代謝することが明らかとなった。これまでマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の測定法が存在しなかったためにマウスにおけるGPIHBP1およびLPLによるTG代謝の研究に進展がみられなかったが、我々はモノクローナル抗体を用いたマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を確立することに成功した。野生型マウスとGPIHBP1欠損マウスにおけるLPLならびにGPIHBP1濃度をヘパリン投与前と投与後で予備的な検討を行ったところ、GPIHBP1欠損マウスにおいて野生型マウスに比較してヘパリン投与前と投与後においてLPLおよびGPIHBP1濃度の有意な低下を認めた。今後、我々が確立したマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を用いてGPIHBP1によるLPLの輸送ならびにLPLによるTG代謝の詳細なメカニズムを培養細胞ならびに動物モデルを用いて解明する。