Elucidation of pathophysiological roles of capillary endothelial cell-anchored protein, GPIHBP1, in dyslipidemia

阐明毛细血管内皮细胞锚定蛋白 GPIHBP1 在血脂异常中的病理生理作用

• 批准号: 22H02965
• 负责人: 村上 正巳
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02965/
• 关键词: 脂質異常症; 毛細血管内皮細胞; GPIHBP1; リポ蛋白リパーゼ; トリグリセライド

TG-richリポ蛋白を代謝するLPLは脂肪細胞や筋細胞などで産生され、毛細血管内皮細胞膜上に存在するアンカー蛋白GPIHBP1によって毛細血管内腔に輸送される。我々は、GPIHBP1に対する自己抗体によって高TG血症をきたす新たな自己免疫性脂質異常症の症例を発見し、血中GPIHBP1濃度、血中GPIHBP1自己抗体、リポ蛋白リパーゼ（LPL）濃度の解析を行い、本研究において新たなGPIHBP1自己抗体症候群の症例を発見した。基礎的な検討においては、GPIHBP1のLPL結合部位として重要なLU domainでなくacidic domainを欠損したマウスを作製したところ、LPLのヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPGs）からの解離が障害され、高TG血症となることが明らかとなった。さらに、GPIHBP1により毛細血管内に輸送されたLPLはglycocalyxに捕捉されてTG-richリポ蛋白を代謝することが明らかとなった。これまでマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の測定法が存在しなかったためにマウスにおけるGPIHBP1およびLPLによるTG代謝の研究に進展がみられなかったが、我々はモノクローナル抗体を用いたマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を確立することに成功した。野生型マウスとGPIHBP1欠損マウスにおけるLPLならびにGPIHBP1濃度をヘパリン投与前と投与後で予備的な検討を行ったところ、GPIHBP1欠損マウスにおいて野生型マウスに比較してヘパリン投与前と投与後においてLPLおよびGPIHBP1濃度の有意な低下を認めた。今後、我々が確立したマウスLPLならびにGPIHBP1濃度の免疫測定法を用いてGPIHBP1によるLPLの輸送ならびにLPLによるTG代謝の詳細なメカニズムを培養細胞ならびに動物モデルを用いて解明する。

TG-rich protein metabolism, LPL fat cells and muscle cells, capillary endothelial cell membrane exists in the presence of protein GPIHBP1, capillary lumen transport In this study, we identified new cases of autoimmune lipid disorders associated with antibodies to GPIHBP 1, and analyzed plasma concentrations of GPIHBP1 antibodies and lipoproteins (LPL). The LPL binding site of GPIHBP1 is important to control the degradation of the acidic domain of LPL, and the dissociation of LPL from HSPGs is a barrier to hyperTG. GPI HBP 1 is a protein that is transported into capillaries and is captured by glycoproteins. The determination of GPIHBP 1 concentration by ELISA has been successfully established. Wild-type loss of GPIHBP1 compared to LPL loss of GPIHBP. In the future, we will establish the use of immunoassays for GPIHBP 1, LPL transport and TG metabolism in cultured cells and animals.

项目成果

Serological Screening of Immunoglobulin G against SARS-CoV-2 Nucleocapsid and Spike Protein before and after Two Vaccine Doses among Healthcare Workers in Japan

日本医护人员接种两剂疫苗前后针对 SARS-CoV-2 核衣壳和刺突蛋白的免疫球蛋白 G 血清学筛查

• DOI: 10.1620/tjem.2022.j017
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Tohoku Journal of Experimental Medicine
• 作者: Hiramoto Suguru;Miyashita Daichi;Kimura Takao;Niwa Takahiko;Uchida Azusa;Sano Maika;Murata Mai;Nagasawa Takumi;Tsunekawa Katsuhiko;Aoki Tomoyuki;Yoshida Akihiro;Kato Toshimitsu;Yanagisawa Kunio;Tokue Yutaka;Murakami Masami
• 通讯作者: Murakami Masami

Nanjing University(中国)

南京大学（中国）

GPIHBP1 autoantibody is an independent risk factor for the recurrence of hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis

GPIHBP1自身抗体是高甘油三酯血症诱发急性胰腺炎复发的独立危险因素

• DOI: 10.1016/j.jacl.2022.08.001
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Clinical Lipidology
• 影响因子: 4.4
• 作者: Zhang Guofu;Yang Qi;Mao Wenjian;Hu Yuepeng;Pu Na;Deng Hongbin;Yu Xianqiang;Zhang Jingzhu;Zhou Jing;Ye Bo;Li Gang;Li Baiqiang;Ke Lu;Tong Zhihui;Murakami Masami;Kimura Takao;Nakajima Katsuyuki;Cao Wangsen;Liu Yuxiu;Li Weiqin
• 通讯作者: Li Weiqin

University of Copenhagen(デンマーク)

哥本哈根大学（丹麦）

Development of hypertriglyceridemia due to GPIHBP1 autoantibodies prior to clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus in a 14-year-old girl

一名 14 岁女孩在临床诊断系统性红斑狼疮之前因 GPIHBP1 自身抗体出现高甘油三酯血症

• DOI: 10.1016/j.alit.2022.05.001
• 发表时间: 2022
• 期刊: Allergology International
• 影响因子: 6.8
• 作者: Kunitsu Tomoaki;Harada-Shiba Mariko;Sato Tomomi;Nonomura Kazuo;Kimura Takao;Miyashita Kazuya;Nakajima Katsuyuki;Murakami Masami
• 通讯作者: Murakami Masami