ＰＰＩ阻害活性を有する抗腫瘍活性天然物の一次結合タンパク質の同定と結合様式解明

初级结合蛋白的鉴定以及具有PPI抑制活性的抗肿瘤活性天然产物的结合模式的阐明

基本信息

批准号：
15J03635
负责人：
川又綾乃
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J03635/
关键词：
抗腫瘍活性 PPI阻害プローブ合成抗腫瘍活性天然物の全合成

项目摘要

16員環マクロライドFD-891はアクチンとアクチン結合タンパク質間のタンパク質-タンパク質間相互作用 (PPI) の阻害活性と抗腫瘍活性を有する。このような興味深い活性を有するFD-891の一次結合タンパク質の決定と結合様式の解明を行うことを目的としている。具体的には一次結合タンパク質が、FD-891のどこに、どのような相互作用をしているのか解明するとともに、一次結合タンパク質がアクチンかアクチン結合タンパク質であるか決定する。さらにPPIの阻害活性と抗腫瘍活性に相関があるか調査する。本研究により新規の抗腫瘍活性発現機構の発見に貢献する。またPPIは様々な病気やシグナル伝達に関わっていることが知られているため、本研究により、アクチンとアクチン結合タンパク質間のPPI研究を発展させ、さらに様々な疾病の新薬開発に貢献する。昨年度、側鎖部における構造活性相関研究を行い、側鎖部の炭素鎖の全体の長さが抗腫瘍活性に重要であることが明らかになった。また共同研究者によってエポキシドは活性発現に重要であること、C10位の水酸基は活性にほぼ影響を与えないことが判明している。したがって私はC10位の水酸基を利用したFD-891のプローブ合成を行うことを計画した。C10位水酸基を利用した縮合反応によりYaoが開発したアルキンとジアジリンを有するミニマルリンカーと結合させることを計画した。種々の検討により、ミニマルリンカーと縮合させたマクロラクトンを収率42%で得ることに成功した。これは側鎖部とのカップリングを行うことでFD-891の標的タンパク質吊り上げのためのプローブとなるため、重要な合成中間体の合成に成功したと言える。

16元的环洛莱德FD-891在肌动蛋白和肌动蛋白结合蛋白之间具有蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）的抑制作用和抗肿瘤活性。目的是确定具有这种有趣活性的FD-891的主要结合蛋白，并阐明结合模式。具体而言，它可以确定主要结合蛋白与FD-891的相互作用，以及一级结合蛋白是肌动蛋白还是肌动蛋白结合蛋白。此外，我们将研究PPI抑制活性与抗肿瘤活性之间是否存在相关性。这项研究有助于发现抗肿瘤活性表达的新机制。此外，已知PPI参与了多种疾病和信号传导，这项研究将进一步发展肌动蛋白和肌动蛋白结合蛋白之间的PPI研究，并有助于开发各种疾病的新药。去年，我们对侧链进行了一项结构性关系研究，并揭示了侧链中碳链的总长度对于抗肿瘤活性很重要。此外，合作者表明，环氧化物对活性表达很重要，并且C10的羟基几乎对活性没有影响。因此，我计划使用C10位置的羟基合成FD-891探针。我们计划通过使用C10位置羟基的冷凝反应来结合YAO开发的炔烃和含氧嘧啶的最小接头。已经进行了各种研究，以获得与最小接头的大分子乳酮，收率为42％。这是因为与侧链耦合使其成为提升FD-891的靶蛋白的探测器，因此可以说，重要的合成中间体的合成已成功。

项目成果

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Synthesis and structure-activity relationship study of FD-891: Importance of the side chain and C8-C9 epoxide for cytotoxic activity against cancer cells

FD-891 的合成和构效关系研究：侧链和 C8-C9 环氧化物对癌细胞细胞毒活性的重要性

DOI：
10.1038/ja.2015.148
发表时间：
2016
期刊：
Journal of Antibiotics
影响因子：
3.3
作者：
T. Itagaki;A. Kawamata;M. Takeuchi;K. Hamada;Y. Iwabuchi;T. Eguchi;F. Kudo;T. Usui;N. Kanoh
通讯作者：
N. Kanoh

Synthetic Study of FD-891 and FD-892

FD-891和FD-892的合成研究