ＰＰＩ阻害活性を有する抗腫瘍活性天然物の一次結合タンパク質の同定と結合様式解明

初级结合蛋白的鉴定以及具有PPI抑制活性的抗肿瘤活性天然产物的结合模式的阐明

• 批准号: 15J03635
• 负责人: 川又 綾乃
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J03635/
• 关键词: 抗腫瘍活性; PPI阻害; プローブ合成; 抗腫瘍活性天然物の全合成

16員環マクロライドFD-891はアクチンとアクチン結合タンパク質間のタンパク質-タンパク質間相互作用 (PPI) の阻害活性と抗腫瘍活性を有する。このような興味深い活性を有するFD-891の一次結合タンパク質の決定と結合様式の解明を行うことを目的としている。具体的には一次結合タンパク質が、FD-891のどこに、どのような相互作用をしているのか解明するとともに、一次結合タンパク質がアクチンかアクチン結合タンパク質であるか決定する。さらにPPIの阻害活性と抗腫瘍活性に相関があるか調査する。本研究により新規の抗腫瘍活性発現機構の発見に貢献する。 またPPIは様々な病気やシグナル伝達に関わっていることが知られているため、本研究により、アクチンとアクチン結合タンパク質間のPPI研究を発展させ、さらに様々な疾病の新薬開発に貢献する。昨年度、側鎖部における構造活性相関研究を行い、側鎖部の炭素鎖の全体の長さが抗腫瘍活性に重要であることが明らかになった。また共同研究者によってエポキシドは活性発現に重要であること、C10位の水酸基は活性にほぼ影響を与えないことが判明している。したがって私はC10位の水酸基を利用したFD-891のプローブ合成を行うことを計画した。C10位水酸基を利用した縮合反応によりYaoが開発したアルキンとジアジリンを有するミニマルリンカーと結合させることを計画した。種々の検討により、ミニマルリンカーと縮合させたマクロラクトンを収率42%で得ることに成功した。これは側鎖部とのカップリングを行うことでFD-891の標的タンパク質吊り上げのためのプローブとなるため、重要な合成中間体の合成に成功したと言える。

FD-891, a 16-membered ring inhibitor, showed significant inhibition activity and anti-tumor activity in combination with plasma-matrix interaction (PPI). The FD-891 is the first to combine the properties of FD-891 with the properties of FD-891. The specific properties of FD-891 are determined by the interaction between FD-891 and FD-891. Investigation of the correlation between the inhibitory activity and anti-tumor activity of PPI. This study aims to provide a new mechanism for the discovery of anti-tumor activity. This study aims to develop and contribute to the development of new agents for diseases by combining PPI research with qualitative research. A study on the correlation between structural activity of carbon chain and lateral chain was carried out in the past year, and the anti-tumor activity of carbon chain in lateral chain was important. Co-investigators identified the importance of C10-position hydration for the development of activity. The C10-position of FD-891 was used as a catalyst for the synthesis of organic compounds. C10-position water base condensation reaction The success rate of the project was 42%. The synthesis of FD-891 was successful.

项目成果

Synthesis and structure-activity relationship study of FD-891: Importance of the side chain and C8-C9 epoxide for cytotoxic activity against cancer cells

FD-891 的合成和构效关系研究：侧链和 C8-C9 环氧化物对癌细胞细胞毒活性的重要性

• DOI: 10.1038/ja.2015.148
• 发表时间: 2016
• 期刊: Journal of Antibiotics
• 影响因子: 3.3
• 作者: T. Itagaki;A. Kawamata;M. Takeuchi;K. Hamada;Y. Iwabuchi;T. Eguchi;F. Kudo;T. Usui;N. Kanoh
• 通讯作者: N. Kanoh

Synthetic Study of FD-891 and FD-892

FD-891和FD-892的合成研究

• 发表时间: 2015
• 作者: Ayano Kawamata;Tomohiro Itagaki;Yuta Miyazaki;Kenzo Yahata;Naoki Kanoh;and Yoshiharu Iwabuchi
• 通讯作者: and Yoshiharu Iwabuchi

新規P450基質スクリーニング法を用いたP450BM3変異体の基質特異性解析

使用新型 P450 底物筛选方法对 P450BM3 突变体进行底物特异性分析

• 发表时间: 2017
• 作者: 川又綾乃;鈴木花奈;高橋裕介;守谷崇;岩渕好治;叶直樹
• 通讯作者: 叶直樹