ＧＡＰＤＨ凝集阻害を標的とした新規難治性脳疾患治療薬の創製

以抑制GAPDH聚集为靶点，开发治疗脑部疑难疾病的新型治疗药物

• 批准号: 15J05838
• 负责人: 板倉 正典
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Osaka Prefecture University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J05838/
• 关键词: 蛋白質凝集; 酸化ストレス; 脳卒中; アルツハイマー病

申請者は、酸化ストレスにより凝集体を形成することが知られている解糖系酵素GAPDHに着目し、GAPDH凝集体がアルツハイマー病や脳卒中等の脳新家疾患発症における促進因子として働くという仮説の検証と、GAPDH凝集阻害をターゲットとした新規脳神経疾患治療法の開発を試みている。最終年度で得られた成果は以下の通りである。(1)前年度に明らかにしたGAPDH凝集阻害ペプチド GAI-Xの中大脳動脈閉塞（MCAO）モデルにおける有効性をさらに詳細に検討し、以下の結果を得た。・側脳室内投与したGAI-Xは大脳皮質および線条体において、神経細胞特異的に取り込まれることが明らかとなった。・GAI-X側脳室内投与による脳卒中治療効果は、虚血再灌流処置の前投与だけでなく、後投与時においても認められ、そのTherapeutic Time Window は虚血再灌流処置後3～6時間であることが明らかとなった（論文投稿準備中）。(2)生体内安定性を高めるためにGAI-Xを母核とした非ペプチド性低分子化合物SH-001の合成法を確立し、MCAOモデルにおける有効性の評価を行い、以下の結果を得た。・SH-001の側脳室内投与により脳卒中治療効果が認められた。・SH-001末梢投与（腹腔内投与）による有効性を検討したが、脳卒中治療効果は認められなかった。以上の結果より、SH-001はGAPDH凝集阻害活性を持つものの、脳内移行性が低く、抹消投与においては十分な治療効果を示さないことが示唆された。今後、SH-001の誘導体合成による、脳内移行性の高いGAPDH凝集阻害剤の創製が期待される。本補助金により、新規脳卒中治療戦略としてGAPDH凝集阻害が有用であることが明らかとなった。今後、GAPDH凝集阻害剤の脳内移行性を向上させることで、より臨床的な適用方法による有効性が期待される。

申请人专注于糖酵解酶GAPDH，已知由于氧化应激而形成聚集体，并试图检验以下假说，即GAPDH聚集体是新脑疾病的促进剂的促进剂，例如在阿尔茨海默氏病和streoke和Stroke等新型治疗治疗中，对Nekears nekears ernecrege进行了针对gap的gap gap，gap gap gap gap in n in n in n in n ground ind g g a。最后一年获得的结果如下：（1）上一年揭示的GAPDH聚集抑制肽：我们进一步研究了GAI-X在中大脑中部动脉闭塞（MCAO）模型中的疗效，并获得了以下结果。 - 已经揭示了静脉内施用的GAI-X在大脑皮层和纹状体中特别采用。 - 在缺血再灌注治疗之前，在随后的给药过程中，脑室内治疗的室内室内给药的影响不仅观察到，而且还发现治疗时间窗口是在缺血 - 再灌注治疗后3-6小时（准备出现论文））。 （2）为了提高体内稳定性，建立了一种使用GAI-X作为母核制成的非肽低分子化合物SH-001合成的方法，并在MCAO模型中评估了其有效性，并获得了以下结果。 - SH-001的脑室内给药在治疗中风方面具有有效性。 - 研究了SH-001的外周施用（腹膜内给药）的功效，但未观察到对中风治疗的影响。以上结果表明SH-001具有GAPDH聚集抑制活性，但它不太可能转移到大脑中，并且对外围给药没有足够的治疗作用。将来，预计将合成SH-001衍生物以创建具有高脑转移特性的GAPDH聚集抑制剂。该赠款揭示了对GAPDH聚集的有用抑制作用，作为一种新的中风治疗策略。将来，预计通过改善GAPDH聚集抑制剂的脑转移特性，使用更临床适用的方法将有效。

项目成果

A novel therapeutic target for stroke by inhibition of GAPDH aggregation

通过抑制 GAPDH 聚集来治疗中风的新靶点

• 发表时间: 2016
• 作者: Masanori Itakura;Takeya Kubo;Akihiro Kaneshige;Yasu-Taka Azuma;Takatoshi Hikida;Tadayoshi Takeuchi;Hidemitsu Nakajima
• 通讯作者: Hidemitsu Nakajima

Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase (GAPDH) Aggregation Causes Mitochondrial Dysfunction during Oxidative Stress-induced Cell Death.

• DOI: 10.1074/jbc.m116.759084
• 发表时间: 2017-03-17
• 期刊: The Journal of biological chemistry
• 作者: Nakajima H;Itakura M;Kubo T;Kaneshige A;Harada N;Izawa T;Azuma YT;Kuwamura M;Yamaji R;Takeuchi T
• 通讯作者: Takeuchi T

Glycelaldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) aggregates contribute to the pathogenesis of Alzheimer’s disease via the acceleration of Aβ amyloidogenesis

3-磷酸​​甘油醛脱氢酶 (GAPDH) 聚集体通过加速 Aβ 淀粉样蛋白生成促进阿尔茨海默病的发病机制

• 发表时间: 2015
• 作者: Masanori Itakura;Hidemitsu Nakajima;Takeya Kubo;Yuko Semi;Satoshi Kume;Syusaku Higashida;Akihiro Kaneshige;Akinori Kita;Keishi Sato;Yasu-Taka Azuma;Takashi Inui;Tadayoshi Takeuchi
• 通讯作者: Tadayoshi Takeuchi

Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) aggregates contribute to the pathogenesis of Alzheimer’s disease

3-磷酸​​甘油醛脱氢酶 (GAPDH) 聚集导致阿尔茨海默病的发病机制

• 发表时间: 2016
• 作者: Masanori Itakura;Hidemitsu Nakajima;Syusaku Higashida;Yuko Semi; Takeya Kubo;Yasu-Taka Azuma;Tadayoshi Takeuchi
• 通讯作者: Tadayoshi Takeuchi

アルツハイマー病の病態形成にGAPDH凝集体が関与する

GAPDH 聚集体参与阿尔茨海默病的发病机制

• 发表时间: 2015
• 作者: 板倉正典;中嶋秀満;東田周作;瀬見優子;久保岳也;東 泰孝;竹内正吉
• 通讯作者: 竹内正吉