Ｎ－メトキシ基を反応性制御素子として用いたアルカロイドの実践的合成法の開発と応用

近年、創薬化学を中心に、合成による供給が望まれる分子の構造は急激に複雑化している。これは、年々合成技術が向上し、これまでに困難とされていた複雑分子の合成が可能になってきたことに由来する。複雑な化合物は多数の官能基を有するため、特に合成終盤において、官能基選択的な分子変換技術が求められる。元来高い反応性を有する官能基を選択的に変換することは容易だが、この反応性を逆転させるような革新的な反応の開発は有機合成化学の大きな発展につながる。この様な背景のもと、当研究室ではカルボニル化合物の中で求電子性が低いとされている“アミド基”の選択的な変換法を研究している。アミド基選択的な求核付加反応の開発と応用を行う上で、申請者はステモアミド系アルカロイドを合成標的に設定した。ステモアミドはγ-ラクトンとγ-ラクタムをあわせ持つ三環性天然物であり、それぞれのカルボニル炭素にγ-ラクトンが連結した類縁体が多数存在する。環ひずみを有するγ-ラクトンは、鎖状のエステルに比べて求電子性が高いため、ラクタム選択的な求核付加反応は難しい課題であった。この問題に対して、申請者はイリジウム触媒を用いるアミド基の温和なヒドロシリル化反応によりラクタム選択的な求核付加反応を開発した。開発した反応を用いて、ステモアミドの類縁体であるサキソラムアミド、イソサキソラムアミドおよびステモニンの全合成を達成した。次に、他のステモアミド系天然物を含めた網羅的合成のために、ステモアミドのグラムスケール合成経路の確立を行った。特に、ステモアミドのγ-ラクトンとγ-ラクタムを直接連結する鍵反応“ビニロガスマイケル反応”を中心的に検討した。合成ルートの各段階を詳細に検討し、7工程、19.2%で(－)-ステモアミドのグラムスケール合成を達成した。

近年、創薬化学を中心に、合成による供給が望まれる分子の構造は急激に複雑化している。これは、年々合成技術が向上し、これまでに困難とされていた複雑分子の合成が可能になってきたことに由来する。複雑な化合物は多数の官能基を有するため、特に合成終盤において、官能基選択的な分子変換技術が求められる。元来高い反応性を有する官能基を選択的に変換することは容易だが、この反応性を逆転させるような革新的な反応の開発は有機合成化学の大きな発展につながる。この様な背景のもと、当研究室ではカルボニル化合物の中で求電子性が低いとされている“アミド基”の選択的な変換法を研究している。アミド基選択的な求核付加反応の開発と応用を行う上で、申請者はステモアミド系アルカロイドを合成標的に設定した。ステモアミドはγ-ラクトンとγ-ラクタムをあわせ持つ三環性天然物であり、それぞれのカルボニル炭素にγ-ラクトンが連結した類縁体が多数存在する。環ひずみを有するγ-ラクトンは、鎖状のエステルに比べて求電子性が高いため、ラクタム選択的な求核付加反応は難しい課題であった。この問題に対して、申請者はイリジウム触媒を用いるアミド基の温和なヒドロシリル化反応によりラクタム選択的な求核付加反応を開発した。開発した反応を用いて、ステモアミドの類縁体であるサキソラムアミド、イソサキソラムアミドおよびステモニンの全合成を達成した。次に、他のステモアミド系天然物を含めた網羅的合成のために、ステモアミドのグラムスケール合成経路の確立を行った。特に、ステモアミドのγ-ラクトンとγ-ラクタムを直接連結する鍵反応“ビニロガスマイケル反応”を中心的に検討した。合成ルートの各段階を詳細に検討し、7工程、19.2%で(－)-ステモアミドのグラムスケール合成を達成した。