Ｎ－メトキシ基を反応性制御素子として用いたアルカロイドの実践的合成法の開発と応用

以N-甲氧基为反应控制元件的生物碱实用合成方法的开发和应用

基本信息

批准号：
15J05926
负责人：
寄立麻琴
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、創薬化学を中心に、合成による供給が望まれる分子の構造は急激に複雑化している。これは、年々合成技術が向上し、これまでに困難とされていた複雑分子の合成が可能になってきたことに由来する。複雑な化合物は多数の官能基を有するため、特に合成終盤において、官能基選択的な分子変換技術が求められる。元来高い反応性を有する官能基を選択的に変換することは容易だが、この反応性を逆転させるような革新的な反応の開発は有機合成化学の大きな発展につながる。この様な背景のもと、当研究室ではカルボニル化合物の中で求電子性が低いとされている“アミド基”の選択的な変換法を研究している。アミド基選択的な求核付加反応の開発と応用を行う上で、申請者はステモアミド系アルカロイドを合成標的に設定した。ステモアミドはγ-ラクトンとγ-ラクタムをあわせ持つ三環性天然物であり、それぞれのカルボニル炭素にγ-ラクトンが連結した類縁体が多数存在する。環ひずみを有するγ-ラクトンは、鎖状のエステルに比べて求電子性が高いため、ラクタム選択的な求核付加反応は難しい課題であった。この問題に対して、申請者はイリジウム触媒を用いるアミド基の温和なヒドロシリル化反応によりラクタム選択的な求核付加反応を開発した。開発した反応を用いて、ステモアミドの類縁体であるサキソラムアミド、イソサキソラムアミドおよびステモニンの全合成を達成した。次に、他のステモアミド系天然物を含めた網羅的合成のために、ステモアミドのグラムスケール合成経路の確立を行った。特に、ステモアミドのγ-ラクトンとγ-ラクタムを直接連結する鍵反応“ビニロガスマイケル反応”を中心的に検討した。合成ルートの各段階を詳細に検討し、7工程、19.2%で(－)-ステモアミドのグラムスケール合成を達成した。

近年来，希望通过合成提供的分子的结构（主要是在药物发现化学中）变得迅速复杂。这是因为合成技术逐年改善，因此可以合成复杂分子，这被认为是难以实现的。由于复杂化合物具有大量官能基团，因此需要官能选择性分子转换技术，尤其是在合成结束时。尽管具有高反应性的官能团的选择性转化很容易，但逆转这种反应性的创新反应的发展导致有机合成化学的重大发展。在这种背景下，我们的实验室正在研究转换“酰胺基”的选择性方法，据说它们在羰基化合物中的亲电性较低。在发展和应用酰胺群体选择性的亲核反应时，申请人设定了干酰胺生物碱的合成靶标。 Sexoamide是一种结合γ-内酮和γ-内酰胺的三环天然产物，并且在许多类似物中，γ-内酮与每种羰基碳连接在一起。由于带有环应变的γ-内乳元比链酯具有更高的亲电性，因此乳糖选择的亲核添加反应是一项艰巨的任务。在这个问题上，申请人通过酰胺基组的虹膜催化的轻度氢硅烷化反应形成了乳糖选择性的亲核添加反应。开发的反应用于实现sexoamide类似物，萨克索胺，等糖胺和stemenine的总合成。接下来，建立了用于革兰个尺度的合成途径，用于全面合成，包括其他基于干氨基酰胺的天然产物。特别是，我们专注于“ Vinilogas Michael反应”，这是一种直接连接γ-内乳酮和γ-内酰胺的关键反应。详细检查了合成途径的每个步骤，并以7个步骤（19.2％）实现了（ - ） - 淀粉酰胺的革兰氏尺度合成。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ステモアミド系アルカロイドの網羅的全合成

百茎酰胺生物碱的综合全合成

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
Jijia Wang;Shunsuke Sueki;Motomu Kanai;Yoichiro Kuninobu;佐藤隆章，寄立真琴，高橋芳人，田島隼人，荻原知里，横山貴，千田憲孝
通讯作者：
佐藤隆章，寄立真琴，高橋芳人，田島隼人，荻原知里，横山貴，千田憲孝

イリジウム触媒を用いた三級アミド基選択的な還元的求核付加反応の開発

使用铱催化剂开发选择性叔酰胺基团的还原亲核加成反应