Analysis of the influence of histone deacetylase inhibitors on the SMN2 histone code and the pathogenesis of spinal muscular atrophy

组蛋白脱乙酰酶抑制剂对SMN2组蛋白密码的影响及脊髓性肌萎缩症发病机制分析

• 批准号: 5437135
• 负责人: Professorin Dr. Brunhilde Wirth
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Humangenetik
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5437135?language=en
• 关键词: Analysis; influence; histone; deacetylase; inhibitors

Die spinale Muskelatrophie (SMA), eine autosomal rezessiv erbliche neuromuskuläre Erkrankung, wird durch Verlust des survival motor neuron (SMN1) Gens verursacht. SMN2, eine nahezu identische Kopie, codiert zu nur ca. 10% eines zu SMN1 identischen Proteins. Die meisten SMN2-Transkripte sind alternativ gespleißt und erzeugen ein instabiles, trunkiertes Protein. Der Schweregrad der Erkrankung wird durch die Anzahl der SMN2-Kopien beeinflusst, welche ein exzellentes Ziel für eine SMA-Therapie darstellen. Wir haben die molekularen Ursachen für das alternative Spleißen sowie mehrere endogene (Htra2-b1, hnRNP-G, RBM) und exogene Faktoren (Valproinsäure u.a. Histon-Deacetylase-Inhibitoren) identifiziert, die das korrekte Spleißmuster von SMN2 weitgehend wiederherstellen. Im Rahmen dieses Antrages werden folgende Ziele gesetzt: (1) Identifizierung der Spleißfaktoren, die an der Regulation der SMN2 RNA-Prozessierung beteiligt sind, (2) in-vivo Untersuchungen der Spleißfaktoren und deren Einfluss auf die SMA durch Generierung von doppelt-transgenen Mäusen bzw. knock-out Mäusen, (3) Identifizierung der Mechanismen über die SMN die Menge an SMN-interagierenden Proteinen und Htra2-b1 reguliert, (4) Analyse der Wirkungsmechanismen der HDAC-Inhibitoren auf das SMN-Protein.

脊髓肌肉萎缩症（SMA）是一种常染色体显性遗传性神经肌肉萎缩症，通过对运动神经元存活（SMN 1）的检测而产生。SMN 2，一个单独的Kopie，只写了一个。10%为SMN 1蛋白。最大的SMN 2-Transkripte sind alternativ gespleißt and erzeugen ein instabiles，trunkiertes Protein. Der Schweregrad der Erkrankung wird durch die Anzahl der SMN 2-Kopien beeinflusst，welche ein exzellentes Ziel für eine SMA-Therapie darstellen. Wir haben die molekularen Ursachen für das alternative Spleißen sowie mehrere endogene（Htra2-b1，hnRNP-G，RBM）und exogene Faktoren（Valproinsäure u.a.组蛋白-脱乙酰酶-抑制剂）鉴定，并对SMN 2进行检测。在Rahmen的研究中，韦尔登的主要任务是：（1）鉴别脾脏，确定SMN 2 RNA表达的调控，（2）通过复制转基因小鼠体内研究脾脏和SMA的影响。Mäusen基因敲除;（3）SMN与Htra 2-b1相互作用的调节机制的鉴定;（4）HDAC抑制剂与SMN蛋白的相互作用机制的分析。