Analysis of the influence of histone deacetylase inhibitors on the SMN2 histone code and the pathogenesis of spinal muscular atrophy

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Die spinale Muskelatrophie (SMA), eine autosomal rezessiv erbliche neuromuskuläre Erkrankung, wird durch Verlust des survival motor neuron (SMN1) Gens verursacht. SMN2, eine nahezu identische Kopie, codiert zu nur ca. 10% eines zu SMN1 identischen Proteins. Die meisten SMN2-Transkripte sind alternativ gespleißt und erzeugen ein instabiles, trunkiertes Protein. Der Schweregrad der Erkrankung wird durch die Anzahl der SMN2-Kopien beeinflusst, welche ein exzellentes Ziel für eine SMA-Therapie darstellen. Wir haben die molekularen Ursachen für das alternative Spleißen sowie mehrere endogene (Htra2-b1, hnRNP-G, RBM) und exogene Faktoren (Valproinsäure u.a. Histon-Deacetylase-Inhibitoren) identifiziert, die das korrekte Spleißmuster von SMN2 weitgehend wiederherstellen. Im Rahmen dieses Antrages werden folgende Ziele gesetzt: (1) Identifizierung der Spleißfaktoren, die an der Regulation der SMN2 RNA-Prozessierung beteiligt sind, (2) in-vivo Untersuchungen der Spleißfaktoren und deren Einfluss auf die SMA durch Generierung von doppelt-transgenen Mäusen bzw. knock-out Mäusen, (3) Identifizierung der Mechanismen über die SMN die Menge an SMN-interagierenden Proteinen und Htra2-b1 reguliert, (4) Analyse der Wirkungsmechanismen der HDAC-Inhibitoren auf das SMN-Protein.