Aufklärung der Funktion des TFNR-Proteins und Beteiligung an der Gehirnentwicklung

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Wir haben das transcription factor-like nuclear regulator (TFNR)-Gen isoliert, das für ein Protein von 2254 Aminosäuren (As) kodiert, dessen vorderer Teil (hB") eine wichtige Untereinheit des Transkriptionsfaktors IIIB (TFIIIB)-Komplexes ist. TFIIIB initialisiert die RNA-Polymerase III-abhängige Transkription. Molekulargenetische Analysen eines seltenen Falles einer Patientin mit spinaler Muskelatrophie (SMA) und Gehirnatrophie zeigten eine neuentstandene 5q13-Deletion, die auch TFNR umfasst und ursächlich für die Gehirnatrophie sein könnte. TFNR wird im Gehirn sehr stark exprimiert. Das TFNR-Protein (250kDa) wird posttranslational prozessiert und besteht aus drei Bereichen: hB", ein mittlerer Teil mit einem 9x sich wiederholenden 55-As-Motiv und ein hinterer Teil; die beiden Letzten mit noch unbekannter Funktion. Im Rahmen des Projektes soll die Funktion des gesamten TFNR-Proteins aufgedeckt werden. Dies soll über eine proteinbiochemische und funktionelle Charakterisierung des TFNR-Proteins sowie über die Identifizierung von TFNR-Interaktionspartnern und des Mausorthologs erfolgen. Mittels des Hefe-2-Hybrid-Systems haben wir bereits ein neues Zinkfingerprotein isoliert, das stark mit TFNR interagiert und der weiteren Funktionsaufklärung dienen wird. Außerdem soll ermittelt werden, ob der heterozygote TFNR-Verlust zu Gehirnatrophie führt. Hierzu soll eine TFNR+/- Maus erzeugt und charakterisiert sowie weitere Patienten mit SMA und/oder Gehirnatrophie analysiert werden.