腸内代謝産物によるＩｇＡ誘導作用機序の解明と次世代粘膜ワクチンへの展開

阐明肠道代谢物诱导 IgA 的机制并开发下一代粘膜疫苗

• 批准号: 15J09641
• 负责人: 尾畑 佑樹
• 金额: $ 2万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J09641/
• 关键词: 腸管免疫系; 腸内細菌; 短鎖脂肪酸; IgA; B細胞

ヒトの消化管粘膜は、およそ100兆個の腸内細菌に曝されている。腸内細菌は宿主の消化酵素では分解できない食物繊維などを微生物発酵により分解し、終末代謝産物として様々な低分子化合物を産生する。これら代謝物は、宿主細胞の栄養源として利用されている他、免疫系調節因子として機能している。しかしながら、腸内代謝物が免疫系を修飾する分子メカニズムは不明であった。本研究課題の目的は、腸内細菌が粘膜バリア機能の維持に重要なイムノグロブリンA（IgA）産生B細胞を誘導するメカニズムを解明することである。無菌マウスに通常のマウス由来の腸内細菌を定着させたマウスの解析から、腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸の一つである「酪酸」が大腸のIgA産生B細胞の誘導を促すことが分かった。そこで、酪酸によるIgA誘導作用機序を明らかにするため、未熟B細胞をIgA誘導条件下で培養し、酪酸添加によるIgA陽性細胞割合の変化を調べた。その結果、酪酸を添加してもIgA産生細胞の割合に変化は見られなかった。これより、酪酸はB細胞以外の腸管内細胞に作用し、間接的にIgA誘導を促す可能性が示唆された。そこで、生体内における酪酸の作用を調べるため、酪酸を含む餌をマウスに一定期間与え、大腸の免疫学的表現型を解析した。その結果、酪酸は大腸の腸上皮細胞におけるTGFβの発現および樹状細胞におけるレチノイン酸（RA）合成酵素の活性（ALDH活性）を高めた。TGFβおよびRAは、IgA誘導に必須の因子であることから、酪酸はこれら因子の発現を高めることで、間接的にIgA産生細胞を増やす可能性が示唆された。現在、本現象の分子メカニズムの解析を行うとともに、本研究成果の論文化に向けた準備を進めている。

The mucosa of the digestive tract is exposed to 100 trillion intestinal bacteria. Intestinal bacteria use digestive enzymes of the host to decompose food, and microbial enzymes decompose food and produce low-molecular compounds as end metabolites. Metabolites, host cell nutrients and utilization, immune system regulatory factors and functions.しかしながら、Intestinal metabolite がimmune system をmodified するmolecule メカニズムはUnknown であった. The purpose of this research topic is the importance of intestinal bacteria in maintaining mucosal function.ブリンA (IgA) produces B cells and induces B cells. Sterile マウスにNormal のマウス origin のintestinal bacteria を fixed させたマウスの analysis から、intestinal bacteria がproduce す"Butyric acid" is a short-locked fatty acid that induces IgA-producing B cells in the large intestine and promotes the production of B cells.そこで, butyric acid によるIgA induction mechanism を明らかにするため, immature B cells をIgA induction conditions でcultivation, butyric acid addition によるIgA positive cells cut の変化をadjusted べた. As a result, butyric acid is added and IgA-producing cells are cut and transformed. The possibility that butyric acid and butyric acid can act on cells in the intestine other than B cells and indirectly induce IgA is suggested.そこで、The role of butyric acid in vivo is adjusted and the べるため of butyric acid is contained in the むbait をマウスに for a certain period of time and え、The immunological phenotype of the large intestine is analyzed. The results of その, butyric acid は large intestine intestinal epithelial cells に お け る TGFβ の発 appear お よ び dendritic cells に お る レ チ ノ イ ン acid (RA) synthesis enzyme の activity (ALDH activity) を め た. TGFβ およびRAは, IgA induction essential factor であることから, butyric acid はこれらfactor The child's appearance is high and the possibility of indirect IgA-producing cells is high. Now, the molecules of this phenomenon are analyzed and analyzed, and the results of this research are prepared and prepared for the culture.

项目成果

Epithelium-Intrinsic MicroRNAs Contribute to Mucosal Immune Homeostasis by Promoting M-Cell Maturation.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0150379
• 发表时间: 2016
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Nakato G;Hase K;Sato T;Kimura S;Sakakibara S;Sugiyama M;Obata Y;Hanazato M;Iwanaga T;Ohno H
• 通讯作者: Ohno H

The DNA Methylation Machinery Regulates Treg Homeostasis in the Intestine

DNA 甲基化机制调节肠道 Treg 稳态

• 发表时间: 2015
• 作者: Yuuki Obata;Yukihiro Furusawa and Koji Hase
• 通讯作者: Yukihiro Furusawa and Koji Hase