グリオーマ幹細胞におけるエネルギー代謝の解析

本研究は、グリオーマ幹細胞（Glioma stem cell: GSC）の代謝をターゲットとした治療戦略を構築することを目的としている。前年度に引き続き、代謝の異なる 2 種類のマウス GSCモデル細胞である解糖系 GSC GLY、TCA 回路系 GSC TCAの代謝特性を解析した。まず、各種代謝阻害剤を投与し、それによる代謝変化を確認した。ミトコンドリアの電子伝達系 Complex Vを阻害するオリゴマイシン、Complex Iを阻害するフェンホルミンを投与したところ、GSC GLYでは代謝の大きな変化はなかったのに対して、GSC TCAでは酸化的リン酸化から解糖系への代償性代謝変化が認められた。以上の結果から、GSC TCAは酸化的リン酸化阻害に対して代謝適応性を有することが示された。また、阻害剤以外の環境要因として、低酸素下における GSCの代謝特性を調べた。低酸素下においても、GSC TCAでは乳酸産生の有意な増加、ATPの優位な低下を認め、酸化的リン酸化から解糖系へ代謝変換したと考えられた。それに伴い、転写、翻訳レベルでも GSC TCAにおける解糖系酵素の上昇を認めた。さらに、GSC TCAを低酸素から通常の酸素濃度に戻すと、乳酸産生はもとの通常酸素濃度のベースの値まで戻り、低酸素による乳酸産生増加は可逆的であること、つまり代謝可塑性が示唆された。分子レベルでも、解糖系酵素の低酸素による発現上昇は可逆的であった。最後に、代謝可塑性に影響を与える因子を検証したところ、低グルタミン環境によって低酸素から通常酸素濃度に戻したときの乳酸産生のベース値への戻りが阻害された。以上の結果から、GSCの代謝をターゲットとするためには、代謝多様性、代謝可塑性を考慮する必要があり、そのためにはグルタミン代謝を含めた複数の代謝阻害剤の組み合わせによる治療が必要であると考えられた。

本研究は、グリオーマ幹細胞（Glioma stem cell: GSC）の代謝をターゲットとした治療戦略を構築することを目的としている。前年度に引き続き、代謝の異なる 2 種類のマウス GSCモデル細胞である解糖系 GSC GLY、TCA 回路系 GSC TCAの代謝特性を解析した。まず、各種代謝阻害剤を投与し、それによる代謝変化を確認した。ミトコンドリアの電子伝達系 Complex Vを阻害するオリゴマイシン、Complex Iを阻害するフェンホルミンを投与したところ、GSC GLYでは代謝の大きな変化はなかったのに対して、GSC TCAでは酸化的リン酸化から解糖系への代償性代謝変化が認められた。以上の結果から、GSC TCAは酸化的リン酸化阻害に対して代謝適応性を有することが示された。また、阻害剤以外の環境要因として、低酸素下における GSCの代謝特性を調べた。低酸素下においても、GSC TCAでは乳酸産生の有意な増加、ATPの優位な低下を認め、酸化的リン酸化から解糖系へ代謝変換したと考えられた。それに伴い、転写、翻訳レベルでも GSC TCAにおける解糖系酵素の上昇を認めた。さらに、GSC TCAを低酸素から通常の酸素濃度に戻すと、乳酸産生はもとの通常酸素濃度のベースの値まで戻り、低酸素による乳酸産生増加は可逆的であること、つまり代謝可塑性が示唆された。分子レベルでも、解糖系酵素の低酸素による発現上昇は可逆的であった。最後に、代謝可塑性に影響を与える因子を検証したところ、低グルタミン環境によって低酸素から通常酸素濃度に戻したときの乳酸産生のベース値への戻りが阻害された。以上の結果から、GSCの代謝をターゲットとするためには、代謝多様性、代謝可塑性を考慮する必要があり、そのためにはグルタミン代謝を含めた複数の代謝阻害剤の組み合わせによる治療が必要であると考えられた。