アフリカ睡眠病治療薬を志向したアクチノアロライド類の全合成と構造活性相関研究

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北里生命科学研究所におけるフィジコケミカルスクリーニングによって放線菌Actinoallomurus fulvus MK10-036株培養液中より単離されたactinoallolide Aはin vitroにおいて既存薬に匹敵する非常に強い抗トリパノソーマ活性を示すことが分かっている。そこで我々は、抗トリパノソーマ薬創製を目的とし、actinoallolideをリード化合物とした創薬研究を展開してきた。その中で最も基盤である天然物の全合成に着手した。複雑な天然物の合成において、電子豊富な４置換ベンゼンからβ-ケトエステルへと導く変換法はこれまでに報告例がなかったため、まず初めに単純なモデル基質を用いた本反応の検討を行った。その結果、４置換ベンゼンのバーチ還元に続く、オゾン分解を行うことで、高収率でβ-ケトエステルを構築する条件を見出した。そこで次に、本反応の実際の全合成中間体への適用を検討した。前年度までに合成を完了した全合成中間体を用いて、バーチ還元を行ったところ、望むベンゼン環部分の還元は進行しなかったものの、不要なアリルアルコールの除去とPMPアセタールの脱保護が進行し、化合物2が得られた。しかしながら、同時に環状カーボネート部位のオレフィンへの変換が起こることが判明した。種々検討の結果、バートンマッコンビー脱酸素化を用いることで、アリルアルコールの除去を行った後、環状カーボネート部位の脱保護に続く、アセトニドによるジオールの保護を行った基質を用いて、種々の条件によるバーチ還元の検討を行った。未だ、満足のいく結果は得られていないが、所望のエノールエーテルを構築した化合物が得られる条件を見出しており、本知見を活かすことで今後Actinoallolide Aの全合成が達成されることを期待する。