次世代ドラッグデリバリーによる親魚の催熟～食べるホルモンでマグロの産卵は可能か～

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生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ(GnRHa)は、一般的に注射法や徐放製剤のインプラント法によって投与されるが、クロマグロ等の水産有用種を含むサバ科魚類のハンドリングは容易ではない。これまでに、申請者はGnRHaの経口投与によるサバ科魚類の産卵誘発技術を開発してきたが、GnRHaの腸管吸収性が著しく低いことが課題であった。そこで、我々は細胞膜透過性ペプチド(ペネトラチン)のアミノ酸配列を改変し、疎水性を増強することで、細胞膜透過性を向上した改変型ペネトラチンを用いGnRHaの腸管吸収性の改善を試みた。マサバにGnRHa (1.2mg/kg体重)を改変型ペネトラチンと供投与した結果、GnRHa (6.0mg/kg体重)を単独で投与した試験区と同等以上の産卵が認められた。すなわち、我々の開発した新規のペネトラチンアナログは、GnRHaの腸管吸収性を増進することで、GnRHaの経口投与量を1/5に削減した。上記の実験から、微妙な疎水性の違いにより細胞膜透過性は劇的に変化することが明らかになったため、我々はGnRHa自体のアミノ酸改変も試みた。一般的なGnRHa(ゴセレリン)における6位のアミノ酸はD型アラニンであるが、6位が2-(2-Naphtyl)-L-alanineであるナファレリンという比較的マイナ―なGnRHaが高い細胞膜透過性を有すのではないかと考えた。本研究では、ナファレリンがサバ科魚類の主要な消化酵素であるキモトリプシンに対し高い耐性を示すうえ、GnRH受容体との結合能が強いことを明らかにした。また、ナファレリンはマサバの腸管において高い吸収性を示し、経口投与30分後の血中量はゴセレリンと比べて約2倍と有意に高かった。今後は、ナファレリンを実際にサバ科魚類に経口投与することで、産卵誘発効果を確認したうえで、改変型ペネトラチンとの共投与の効果を調査していきたい。