Dissecting phenotypic defects in "Mixed-Lineage-Leukemia-5" (Mll5)-deficient mice and cell lines: towards a molecular understanding of Mll5 function

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Der Verlust von Chromosom 7 (-7) oder die Deletion im langen Arm (7q-) zählen zu den häufigsten chromosomalen Veränderungen bei myeloischen Leukämien. In den letzten Jahren konnte eine 2 bis 3 Megabasen große Konsenusdeletionsregion (KDR) identifiziert werden, die den distalen Teil der Bande 7q22 sowie den proximalen Teil der Bande 7q31.1 umfaßt. Der rekurrente Verlust von chromosomalem Material legt nahe, daß in dieser KDR Gen(e) lokalisieren, die in der Pathogenese der Leukämieenstehung eine bedeutende Rolle spielen. Im Rahmen laufender Vorarbeiten wurde von unserer klinischen Partnergruppe (Dr. K. Döhner, Innere Medizin III) innerhalb der KDR ein bis dahin unbeschriebenes Gen (mixed lineage leukemia 5, MLL5) identifiziert, das aufgrund seiner Expression, seiner funktionellen Domänen und seiner Homologie zu dem bekannten Leukämiegen Mll1 ein höchst interessantes Kandidatengen darstellt. Inzwischen haben wir mittels "gene targeting" in embryonalen Stammzellen konservierte Abschnitte des Mll5 Gens mit loxP Sequenzen flankiert, um so neben klassischen knock-out Mausmutanten auch konditionell bzw. gewebespezifische "knock-outs" erzeugen zu können. Die Analyse dieser Mausmutanten soll über die physiologische Funktion von Mll5 und seine pathogenetische Bedeutung bei myeloischen Leukämien Auskunft geben.