Role of epithelial ion transport in the pathogenesis and as a therapeutic target of chronic inflammatory airway disease

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Chronisch-entzündliche Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale, chronische Bronchitis und Zystische Fibrose gehören zu den häufigsten chronischen Erkrankungen des Kindes- und Erwachsenenalters. In Vorarbeiten an einem transgenen Mausmodell mit atemwegsspezifischer Überexpression epithelialer Na+-Kanäle (ENaC) konnten wir zeigen, dass eine gesteigerter Na+-Resorption in den Atemwegen durch Dehydratation (Volumenmangel) des Atemwegsoberflächenfilms (ASL) zu einem Defekt der mukoziliären Clearance führt und eine schwere chronische Bronchitis mit Mukusobstruktion auslöst (Mall et al., Nature Medicine in press). Diese Ergebnisse zeigen, dass die adäquate Hydratation des ASL eine Grundvoraussetzung für eine normale mukoziliäre Clearance darstellt. Diese Befunde legen nahe, dass bei entzündlichen Atemwegserkrankungen mit Mukushypersekretion eine koordinierte Regulation des Ionentransports (Salz und Wasser) und der Muzin- Sekretion erforderlich ist, um eine adäquate Hydratation der trocken sezernierten Muzin-Moleküle (und somit des ASL) zu gewährleisten und die mukoziliäre Clearance aufrechtzuerhalten. Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle der in vivo Regulation des Ionentransports durch inflammatorische Stimuli in der Pathogenese entzündlicher Atemwegserkrankungen zu untersuchen. Weiter sollen krankheitsmodifizierende Gene identifiziert werden, welche an der Regulation des Ionentransports beteiligt sind. Von den Ergebnissen dieses Projekts versprechen wir uns ein besseres Verständnis der Pathogenese sowie die Identifikation neuer pharmakologischer Ansatzpunkte für die Therapie obstruktiver Atemwegserkrankungen.