Identifikation entscheidender metastasen- und angiogenese-assoziierte Gene beim Pankreaskarzinom zur Entwicklung effektiver Therapiestrategien

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Übereinstimmend mit klinischen Beobachtungen zeigten die eigenen präklinischen Ergebnisse, dass beim Pankreaskarzinom das metastatische Potential eng mit dem angiogenen Potential korreliert und maßgeblich für die Prognose der Erkrankung verantwortlich ist. Die in der ersten Antragsperiode unter Hypoxie und Normoxie durchgeführten Affymetrix-Analysen der beiden verwandten Zelllinien L3.6pl (metastatisch) und FG (nicht-metastatisch) zeigten, dass 1. Zielgene wie IFNR, IFIT3, STAT1, NFkB sowie EFEMP-1 in L3.6pl-Zellen hochreguliert waren, 2. in hypoxieunabhängig, hochregulierten Genen der L3.6pl-Zellen signifikant häufiger eine Bindungsstelle für die auch in pankreatischen Progenitorzellen aktiven Transkriptionsfaktoren SOX-9 und Foxd3 zu finden war. Transgene Überexpression von EFEMP-1 und IFIT3 in FG-Zellen führte zur signifikanten Steigerung der in vitro VEGFProteinproduktion und steigerte die Inzidenz orthotoper Primärtumoren und Fernmetastasen im Nacktmausmodell. Für das Metastasierungspotential ist u.a. die Existenz sogenannter „Tumorstammzellen“ entscheidend. Im Vergleich zu FG-Zellen fanden sich in L3.6pl-Zellen signifikant mehr CD133 positive „Tumorstammzellen“, die auch in humanen Pankreaskarzinomen gefunden und isoliert wurden. Ziel der zweiten Förderphase ist die Charakterisierung der Signaltransduktionswege von IFNR/IFIT3 und EFEMP-1 sowie der „Tumorstammzellen“ in ihrer Bedeutung für die Angiogenese/Metastasierung beim Pankreaskarzinom. Im Weiteren soll dann das Expressionsmusters Metastasierung-/Angiogenese-assoziierter Gene nach antimetastatischer oder anti-angiogenetischer Therapie evaluiert werden.