Bedeutung von Sox9 für die Tumorangiogenese und Metastasierung beim Pankreaskarzinom und dessen Assoziation zu Tumorstammzellen

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Klinische Beobachtungen zeigen übereinstimmend mit eigenen präklinischen Ergebnissen, dass beim Pankreaskarzinom das metastastische Potential eng mit dem angiogenen Potential korreliert. Welche Rolle Tumorstammzellen im Rahmen der Entwicklung eines metastatischen und angiogenen Phänotypes spielen, ist bislang noch nicht sicher geklärt. Auch ist noch nicht geklärt, ob es für einzelne Tumorentitäten individuelle tumorstammzell-assoziierte Signalwege gibt und ob diese durch Hypoxie aktiviert werden. Wir konnten in Affymetrix- Datenanalysen einer metastatischen (L3.6pl) und nicht metastatischen (FG) Pankreaskarzinomzelllinie eine Subgruppe an Genen identifizieren, deren Expression interessanterweise in FG-Zellen durch Hypoxie induzierbar war, in L3.6pl-Zellen dagegen konstitutiv hoch reguliert und durch Hypoxie nicht weiter zu steigern war. Einheitlich fanden wir in diesen Genen, die u.a. zu Stammzell- und EMT-assoziierten Signalwegen gehören, die Promotorkonsensussequenz des auch in pankreatischen Progenitorzellen aktiven Transkriptionsfaktor Sox9. Das Ziel dieses Antrages ist es einerseits zu untersuchen, ob und wie Sox9 für die Hypoxie-unabhängige Genregulation beim metastastischen Pankreaskarzinom verantwortlich ist. Auch soll die Frage geklärt werden, ob sich Sox9 vornehmlich in Tumorstammzellen beim Pankreaskarzinom befindet, und diese Zellen damit schon frühzeitig für den metastatischen und angiogenen Phänotyp beim Pankreaskarzinom verantwortlich sind.