Untersuchungen der frühen Effekte des Amyloidvorläuferproteins (APP) auf die synaptische Signalübertragung im Hippokampus

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Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste, degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems (20 Millionen Menschen weltweit). Der Zerfall beginnt im Gehirn zunächst unbemerkt in Arealen wie dem Hippokampus, der für Gedächtnis und Informationsverarbeitung zuständig sind. Die Alzheimer-Erkrankung tritt in 90% aller Fälle im mittleren Lebensalter auf und ist durch die Bildung sogenannter seniler Plaques gekennzeichnet, die eine hohe Konzentration von aggregiertem Ab-Protein enthalten. Dieses entsteht in der Präsynapse durch proteolytische Spaltung des Amyloidvorläuferproteins (APP). Neue Forschungsergebnisse in transgenen Mausmodellen, die den Antragstellern exklusiv zur Verfügung stehen, zeigen, dass die Nervenzellen ausgelöst durch intrazelluläre pathologische Mechanismen, absterben. Wir möchten den Einfluß von intraneuronalem Ab auf die Neurotransmitterfreisetzung im Hippokampus (1) in einem Stadium untersuchen, in dem noch keine Plaques vorhanden sind und (2) in Stadien mit erheblichem Nervenzellverlust, der durch die hohen intraneuronalen Ab-Spiegel hervorgerufen wird. Dazu stehen uns mehrere transgene Mauslinien zur Verfügung: (i) eine Linie, die das humane APP etwa achtfach überexprimiert, ab 6 Monaten Plaque-Bildung zeigt und keinen Nervenzellverlust hat. Darüber hinaus haben wir zwei weitere Mauslinien, die den Risikofaktor Presenilin-1 ((PS1) exprimieren. Durch Kreuzen von PS1 Mäusen, die verschiedene familiäre Alzheimer Mutationen tragen, mit APP transgenen Mäusen werden die intrazellulären Ab-Spiegel heraufreguliert. (ii) Die bigene APP und PS1M146L Maus zeigt Neuronenverlust im Alter von 17 Monaten und (iii) die bigene APP und PS1KIM233T,L235P Maus zeigt Neuronenverlust im Alter von 6 Monaten. Dadurch kann der Effekt von intrazellulärem Ab auf die synaptische Transmission in vivo analysiert werden.