Untersuchungen der frühen Effekte des Amyloidvorläuferproteins (APP) auf die synaptische Signalübertragung im Hippokampus

淀粉样前体蛋白（APP）对海马突触信号传导的早期影响的研究

• 批准号: 5443523
• 负责人: Professor Dr. Jens Rettig
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5443523?language=en
• 关键词: Untersuchungen; der; fr; hen; Effekte

Die Alzheimer-Erkrankung ist die häufigste, degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems (20 Millionen Menschen weltweit). Der Zerfall beginnt im Gehirn zunächst unbemerkt in Arealen wie dem Hippokampus, der für Gedächtnis und Informationsverarbeitung zuständig sind. Die Alzheimer-Erkrankung tritt in 90% aller Fälle im mittleren Lebensalter auf und ist durch die Bildung sogenannter seniler Plaques gekennzeichnet, die eine hohe Konzentration von aggregiertem Ab-Protein enthalten. Dieses entsteht in der Präsynapse durch proteolytische Spaltung des Amyloidvorläuferproteins (APP). Neue Forschungsergebnisse in transgenen Mausmodellen, die den Antragstellern exklusiv zur Verfügung stehen, zeigen, dass die Nervenzellen ausgelöst durch intrazelluläre pathologische Mechanismen, absterben. Wir möchten den Einfluß von intraneuronalem Ab auf die Neurotransmitterfreisetzung im Hippokampus (1) in einem Stadium untersuchen, in dem noch keine Plaques vorhanden sind und (2) in Stadien mit erheblichem Nervenzellverlust, der durch die hohen intraneuronalen Ab-Spiegel hervorgerufen wird. Dazu stehen uns mehrere transgene Mauslinien zur Verfügung: (i) eine Linie, die das humane APP etwa achtfach überexprimiert, ab 6 Monaten Plaque-Bildung zeigt und keinen Nervenzellverlust hat. Darüber hinaus haben wir zwei weitere Mauslinien, die den Risikofaktor Presenilin-1 ((PS1) exprimieren. Durch Kreuzen von PS1 Mäusen, die verschiedene familiäre Alzheimer Mutationen tragen, mit APP transgenen Mäusen werden die intrazellulären Ab-Spiegel heraufreguliert. (ii) Die bigene APP und PS1M146L Maus zeigt Neuronenverlust im Alter von 17 Monaten und (iii) die bigene APP und PS1KIM233T,L235P Maus zeigt Neuronenverlust im Alter von 6 Monaten. Dadurch kann der Effekt von intrazellulärem Ab auf die synaptische Transmission in vivo analysiert werden.

老年痴呆症是中枢神经系统的退化性疾病（2000万人）。Der Zerfall在Hippokampus一样的区域中，在Gehirn中运行，为Gedächtnis和Informationsverarbeitung zuständig sind。90%的老年痴呆症患者是通过老年斑的培养而存活的，这是一种高浓度的抗-蛋白聚集体。通过淀粉样变性蛋白（APP）的蛋白水解作用进入前突触。新的研究在转基因动物模型中进行，这些神经元通过细胞内的病理机制被激活。我们想在一个体育场内感受到海马神经递质的影响，但在体育场内没有任何斑块可以处理，而在体育场内没有任何斑块可以处理。因此，我们选择了多种转基因抗生素进行治疗：（i）一种抗生素，这种抗生素可以在6个月内进行斑块培养，并且不会产生神经毒性。我们现在有两种疫苗，即早老素-1（PS1）外分泌的风险因子。来自PS1 Mäusen的患者，患有阿尔茨海默氏突变的患者，通过APP转基因Mäusen韦尔登，可以通过注射Ab-Spiegel治疗。(ii)双基因APP和PS1 M146 L在17个月的改变中产生神经元变性，以及（iii）双基因APP和PS1 KIM 233 T，L235 P在6个月的改变中产生神经元变性。可通过体内分析确定细胞内抗体对突触传递的影响。