内因性免疫による頭頸部ウイルス発癌における内分泌撹乱物質の関与と新規治療法の開発

内分泌干​​扰物参与内源性免疫诱导的头颈病毒性癌变及新治疗方法的开发

• 批准号: 16H05480
• 负责人: 近藤 悟
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16H05480/
• 关键词: 内分泌撹乱物質; EBV; HPV; 内分泌攪乱物質; 内因性免疫; 中咽頭癌; ウィルス; エストロゲン

内因性免疫とは、宿主へのウイルス感染に対して細胞自身が有する原始的免疫防御機構である。近年、「内因性免疫」はウイルス遺伝子のみならず宿主遺伝子にも変異を導入し発癌を促進する事が判明した。本研究では、このユニークな性質を持つ「内因性免疫」に着目し、1)ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)による中咽頭癌発癌とEpstein-Barrウイルス(EBV)による上咽頭癌発癌を対比し解析する事で「内因性免疫」による頭頸部ウイルス発癌機構を解明すること、2)「内因性免疫」のregulatorであるエストロゲンとエストロゲン類似物質である内分泌撹乱物質による「内因性免疫」発現調節機構について解析し、ウイルス発癌に特異的な治療法を開発することを目的とする。本年度までに、中咽頭癌・上咽頭癌組織における性ホルモン受容体と内因性免疫の免疫組織学的解析およびmRNA発現解 析を行った。パイロットスタディの通り、HPV陽性中咽頭癌ではエストロゲン受容体の発現が強い傾向があった。またEBV陰性の上咽頭癌ではエストロゲン受容体が強く発現する傾向があった。又、内因性免疫因子の発現を免疫組織化学的に解析を行った。上咽頭癌においても中咽頭癌においてAPOBEC3A. APOBEC3G, AIDの発現がウィルス陽性であると強い傾向があることがわかった。また、宿主遺伝子、ウィルス遺伝子中の遺伝子変異量を3D-PCRおよびシークエンスにて解析を行ったが、いくつかの宿主遺伝子およびHPV遺伝子のE2領域、EBV遺伝子のLMP1領域で内因性免疫に特異的な遺伝子変異が検出された。そして、これらの事象を細胞株レベルでも、臨床検体から得られた知見と同様の結果が得られることが判明した。これらの結果をもとに免疫不全マウスモデルを作成し、エストロゲンの効果によってこれらの癌細胞に効果があるのかを検討中である。

内源性免疫是细胞本身针对宿主的病毒感染所具有的原始免疫防御机制。近年来，已经发现，“内源性免疫”不仅在病毒基因中，而且在宿主基因中引入突变，从而促进癌变。这项研究的重点是具有这种独特特性的“内源性免疫”，目的是1）阐明通过比较和分析由人类乳头瘤病毒（HPV）和鼻虫癌作用的机制引起的口咽癌的“内源性免疫”的机制，由“内源性免疫”和鼻虫癌的机制引起的，“鼻咽中的机制”，“雌激素的“内源性免疫”表达调节，雌激素是“内源性免疫”的调节剂，并开发出特定于病毒癌变的治疗方法。直到今年，对性激素受体和鼻咽癌组织中性激素受体和内源性免疫的免疫组织学分析以及MRNA表达分析进行了。根据试点研究，在HPV阳性口咽癌中雌激素受体表达的趋势很强。此外，EBV阴性鼻咽癌倾向于具有强烈的雌激素受体表达。此外，通过通过免疫组织化学分析了内源性免疫因子的表达。发现apobec3a表达有很强的趋势。 APOBEC3G和辅助在鼻咽癌中也具有病毒阳性。另外，通过3D-PCR和测序分析了宿主基因和病毒基因中的突变量，并在几个宿主基因和HPV基因的E2区域和EBV基因的LMP1区域中检测到了内源性免疫特异性的基因突变。然后发现，与从临床标本获得的结果相同，可以在细胞线水平上获得。基于这些结果，我们创建了一个免疫缺陷小鼠模型，目前正在研究雌激素的作用是否有效针对这些癌细胞。

项目成果

Head and Neck Tumor 頭頸部腫瘍 ヒトパピローマウイルス陽性中咽頭癌 Ⅰ.病態

头颈肿瘤 头颈肿瘤 人乳头瘤病毒阳性 口咽癌 病理学Ⅰ．

• 发表时间: 2016
• 期刊: 癌と化学療法
• 作者: 近藤悟;吉崎智一
• 通讯作者: 吉崎智一

上咽頭癌と免疫療法

鼻咽癌与免疫治疗

• 发表时间: 2017
• 作者: 近藤 悟;吉崎 智一
• 通讯作者: 吉崎 智一

Inhibition of UCH-L1 Deubiquitinating Activity with Two Forms of LDN-57444 Has Anti-Invasive Effects in Metastatic Carcinoma Cells

• DOI: 10.3390/ijms20153733
• 发表时间: 2019-08-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES
• 影响因子: 5.6
• 作者: Kobayashi, Eiji;Hwang, Duhyeong;Shakelford, Julia
• 通讯作者: Shakelford, Julia

Expression of secreted protein acidic and rich in cysteine is an independent prognostic indicator of a poor clinical outcome in oropharyngeal carcinoma patients

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的表达是口咽癌患者临床结果不良的独立预后指标

• DOI: 10.3109/00016489.2015.1103381
• 发表时间: 2016
• 期刊: Acta Otolaryngol
• 作者: Yoshida S;Wakisaka N;Kondo S;Moriyama-Kita M;Hirai N;Endo K;Tsuji A;Nakanishi Y;Murono S;Yoshizaki T
• 通讯作者: Yoshizaki T

成人・小児におけるEpstein-Barr virusの咽頭扁桃・口蓋扁桃おける検出頻度

成人和儿童咽扁桃体和腭扁桃体中EB病毒的检出频率

• 发表时间: 2019
• 作者: Nakamura Kenichi;Kajiyama Hiroaki;Utsumi Fumi;Suzuki Shiro;Niimi Kaoru;Sekiya Ryuichiro;Sakata Jun;Yamamoto Eiko;Shibata Kiyosumi;Kikkawa Fumitaka;近藤悟
• 通讯作者: 近藤悟