脂肪性肝炎の発症機序の解明に向けた肝臓、腸管、脂肪の臓器連関からのアプローチ

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これまでの研究から，p62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスのNASH発症には肝臓と腸管が関わっており，その中心にはLPSの関与が疑われた．DKOマウスは全身で両遺伝子が欠損しているため，NASH発症に重要な組織・細胞の特定が困難である．そのため，本研究ではDKOマウスの任意の組織・細胞において各遺伝子をレスキューしたマウスを作製した．平成29年度は，NASHを自然発症するDKOマウスにおいて腸管特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスを作製し，解析した．腸管のNrf2をレスキューしたマウスは，DKOマウスと比べ，体重は増加しなかった．一方，FITC-デキストランを用いた腸管透過性試験を行ったところ，DKOマウスでみられる透過性の亢進が抑制している傾向がみられた．また，肝臓では病態の進行が個体ごとに大きく異なっていた．個体ごと解析してみたところ，腸管の透過性の亢進が抑制されている個体において肝臓の病態の進行が抑制されていた．したがって，DKOマウスのNASH発症機序において腸管のNrf2は重要な役割を演じている可能性が示唆された．実際，in vitroの解析においてもNrf2遺伝子を欠損したCaco-2（腸管上皮細胞）では，タイトジャンクションタンパク質Zo-1の発現が低下しており，バリア機能の低下が見られた．一連の研究結果を踏まえて，分子学的機構を解明することにより，どの臓器でどの遺伝子がDKOマウスのNASH発症に深く関わっているかを明確にすることができる．食事療法と運動療法以外に有効な治療法が確立されていないNASHに対し，本DKOマウスを用いることで，画期的な治療薬の開発に繋がる可能性がある．