多環構造の構築およびポスト修飾可能な新規環状核酸合成法の開発

开发一种能够构建多环结构和后修饰的新型环状核酸合成方法

• 批准号: 16J02839
• 负责人: 小路 貴生
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Tokyo University of Agriculture and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J02839/
• 关键词: ヌクレオシドアナログ; 有機電解反応; ポスト修飾反応

環状核酸の簡便かつ多様な修飾を実現するため，ポスト修飾可能なアザヌクレオシドを合成した．当該アザヌクレオシドの合成法として先行研究で確立した過塩素酸リチウム/ニトロアルカン溶媒系での有機電解反応を用い，またアザヌクレオシドに導入するポスト修飾可能な官能基としてN-アクリロイル基およびN-プロピオルアミド基を検討した．有機電解反応を用いることで，N-アクリロイル基およびN-プロピオルアミド基を持つプロリノール誘導体に対し核塩基を高効率に導入することができた．また，有機電解反応に用いる溶媒として過塩素酸リチウム/ニトロエタ溶媒を新たに見出した．この新規溶媒系により，ニトロメタンを用いた有機電解反応では活性化が困難だったプロリノール誘導体を高効率に活性化することが可能となった．さらに、N-アクリロイル基を持つアザヌクレオシドに対しチオール共役付加およびメタセシス反応によるポスト修飾反応を検討した．その結果、高収率に脂溶性官能基や蛍光基を導入することができ，アザヌクレオシドのN-アクリロイル基が高い反応性を維持していることが示唆された．また，N-アクリロイル基を持つアザヌクレオシドのオリゴ核酸配列中への導入についても検討した．アザヌクレオシドの簡易的なモデルとして，核塩基を持たないプロリノール誘導体をホスホロアミダイトビルディングユニットへと誘導し，先行研究で確立された可溶性支持担体を用いたオリゴ核酸合成反応に供した．当該ビルディングユニットの反応溶媒への溶解性が低いために核酸伸長反応の効率の低下がみられたものの，伸長反応に含まれる縮合，酸化，脱保護の各過程においてプロリノール内のN-アクリロイル基が安定であることが確認された．前述のポスト修飾反応の結果も併せ，環状核酸形成後のポスト修飾反応にアザヌクレオシド内のN-アクリロイル基が十分に利用可能であることが示唆された．

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