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アプリシアトキシン単純化アナログの標的同定と抗がん剤シーズとしての展開

海兔毒素简化类似物的靶点鉴定及抗癌药物种子的开发

基本信息

批准号：
16J04817
负责人：
花木祐輔
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J04817/
关键词：
PKC Aplysiatoxin 抗がん剤細胞増殖抑制

项目摘要

当研究室で開発されたプロテインキナーゼC（PKC）活性化剤・10-Me-aplog-1のがん細胞増殖抑制機構の解明を目的として，増殖抑制に関わるPKCアイソザイムの同定と下流のシグナル伝達分子の解析を行った．これまでに，肺がん由来のA549細胞においてはPKCαおよびδが高発現しており，そのうちPKCαが細胞周期の停止を引き起こすことが明らかになったため，本年度は他のがん細胞株でも同様のメカニズムが働いているかどうかを検討した．新たに8種のがん細胞株に対する増殖抑制試験を行ったところ，10-Me-aplog-1は大腸がん由来のSW620およびColo-205の増殖を顕著に抑制した．さらにフローサイトメトリーを用いた細胞周期解析によって，10-Me-aplog-1はSW620の細胞周期をG1期およびG2期で停止させる一方で，Colo-205に対してはアポトーシスを誘導した．PKCアイソザイムの発現量の定量およびノックダウン実験より，これらの細胞株においてもPKCαとδが高発現しており，その両方が細胞周期の停止やアポトーシスに関与していることが判明した．一方，PKCαおよびδは10-Me-aplog-1に感受性の低い細胞株も含めたすべてのがん細胞株で発現していたことから，下流のシグナル伝達分子の変異や発現量の違いが感受性を決定しているものと考えられた．そこで，10-Me-aplog-1のA549細胞に対する増殖抑制活性をキャンセルする化合物を新学術領域研究・先端モデル動物支援プラットフォームが配布しているキナーゼ阻害剤ライブラリーの中から探索したところ，数種の阻害剤が増殖抑制活性を有意に低下させた．A549においてはPKCαが増殖抑制に関与していることから，10-Me-aplog-1はPKCαを介してこれらの阻害剤の標的酵素を活性化している可能性が示唆された．

When the laboratory began to study the activation of PKC, the 10-Me-aplog-1 cell colonization inhibition mechanism was used to understand the purpose of the colonization inhibition mechanism, and the colonization inhibition activity was the same as that of the lower-level antigens. The lung was isolated from the A549 cell, the PKC α gene, the δ gene, and the response was detected. The cell cycle of PKC α has been activated. This year, the cell lines of eight new species of malondialdehyde were isolated from each other. The colonization and inhibition of cell lines of 8 new species of malondialdehyde were detected. The origin of 10-Me-aplog-1, SW620, Colo-205, colonization, inhibition, inhibition, cell cycle analysis, 10-Me-aplog-1, SW620, cell cycle G1, G2 phase stop, one side. Colo-205

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Aplysiatoxin単純化アナログ・10-methyl-aplog-1のがん細胞増殖抑制に関わるPKCアイソザイムの同定

海螺毒素简化类似物10-甲基-aplog-1抑制癌细胞增殖的PKC同工酶鉴定

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yusuke Hanaki;Masayuki Kikumori;Harukini Tokuda;Mutsumi Okamura;Shingo Dan;Naoko Adachi;Naoaki Saito;Ryo C. Yanagita;Kazuhiro Irie;花木祐輔，四方雄貴，菊森将之，堀田夏紀，井本正哉，入江一浩
通讯作者：
花木祐輔，四方雄貴，菊森将之，堀田夏紀，井本正哉，入江一浩

Aplysiatoxin単純化アナログ・10-Me-aplog-1のフェノール性側鎖が各種生物活性に与える影響

海兔毒素简化类似物10-Me-aplog-1酚侧链对多种生物活性的影响