脂質リガンド　リゾホスファチジルセリンとその受容体の相互作用モジュール性の解明

阐明脂质配体溶血磷脂酰丝氨酸与其受体之间的相互作用模块

• 批准号: 16J08059
• 负责人: 佐山 美紗
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J08059/
• 关键词: リゾリン脂質; リゾホスファチジルセリン; G-タンパク質共役型受容体; GPCR; 脂質; 受容体-リガンド複合体構造モデリング; 結合・解離経路; 構造活性相関; 脂質受容体; 生理活性脂質

リゾホスファチジルセリン（LysoPS）は細胞膜脂質から生成し、シグナル分子として複数の特異的な膜受容体（Gタンパク質共役型受容体）サブタイプに働く脂質分子である。LysoPSの化学構造は親水性部位と疎水性部位、両者を連結するリンカーというモジュール構造に分けられる。申請者は、LysoPS受容体の機能解明に有用なリガンド（アゴニストやアンタゴニスト）を合理的に創生することを目指し、LysoPSのそれぞれのモジュール構造が受容体とどのように相互作用しているかに着目して、LysoPS誘導体の構造活性相関研究及び誘導体と受容体の１つに対する複合体モデル構築を進めてきた。LysoPS誘導体が受容体に結合した際、誘導体の疎水性モジュール末端は、受容体の外に出て細胞膜脂質と相互作用することが複合体モデルから想定された。また、本結合モデルから、LysoPS誘導体は細胞膜に挿入された後、細胞膜の側方拡散を介して受容体に出入りする経路が示唆された。実際に昨年度、計算機上で受容体モデル構造に結合したLysoPS誘導体を細胞膜方向に引き抜くシミュレーションに成功した。本年度は、LysoPS誘導体の結合・解離経路を検証すべく、昨年度に引き続き、疎水性末端にリンカーを介して親水性基を導入した誘導体の合成・活性評価を行った。結果、LysoPS誘導体が細胞膜の側方拡散を介して受容体に出入りするという仮説と矛盾ない活性結果を得た。現在、上記結果の総括と論文投稿準備を進めている。また、本年度はLysoPSの親水性部位に着目して新規誘導体合成を進め、LysoPS受容体の１つに対して、新規アンタゴニストを創生することに成功した。今後、アンタゴニストの構造活性相関をより詳細に調べ、複合体モデルを用いた分子動力学シミュレーションを組み合わせてリガンドが受容体活性化を阻害する分子機構の解明を目指す。

LysoPS is a membrane lipid generator and a membrane receptor specific to a plurality of lipid molecules. The chemical structure of LysoPS includes hydrophilic sites, aqueous sites, and structural components. The applicant aims to provide guidance on the reasonable creation of LysoPS receptors for functional elucidation, research on the structural activity of LysoPS inducers and the construction of LysoPS receptor complexes for the interaction between LysoPS receptors. LysoPS inducers bind to receptors, and the water content of the inducers interacts with the lipid content of the receptors. In addition, LysoPS inducers are shown to be able to enter and exit the cell membrane via a pathway mediated by lateral dispersion of the cell membrane. In the past year, the receptor structure on the computer has been successfully combined with the LysoPS inducer. This year, LysoPS inducer binding and dissociation pathway was demonstrated, and last year, LysoPS inducer synthesis and activity was evaluated. As a result, LysoPS inducers were found to be involved in the lateral dispersion of cell membranes and in the activity of receptors. Now, write down the results and prepare for submission. This year, the hydrophilic part of LysoPS was successfully synthesized and the new inducer was successfully created. In the future, the structure activity correlation of the receptor will be adjusted in detail, and the molecular dynamics system of the complex will be combined to explain the molecular mechanism of the receptor activation inhibition.

项目成果

Probing the Hydrophobic Binding Pocket of G-Protein-Coupled Lysophosphatidylserine Receptor GPR34/LPS1 by Docking-Aided Structure?Activity Analysis

通过对接辅助结构探测G蛋白偶联溶血磷脂酰丝氨酸受体GPR34/LPS1的疏水结合袋？活性分析

• DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00693
• 发表时间: 2017
• 期刊: Journal of Medicinal Chemistry
• 影响因子: 7.3
• 作者: Sayama Misa;Inoue Asuka;Nakamura Sho;Jung Sejin;Ikubo Masaya;Otani Yuko;Uwamizu Akiharu;Kishi Takayuki;Makide Kumiko;Aoki Junken;Hirokawa Takatsugu;Ohwada Tomohiko
• 通讯作者: Ohwada Tomohiko

脂質リガンドのGPCRへの結合機構解明のための誘導体合成と計算科学の融合研究

衍生物合成与计算科学融合研究阐明脂质配体与GPCRs的结合机制

• 发表时间: 2018
• 作者: 佐山美紗;井上飛鳥;青木淳賢;広川貴次;関嶋政和;尾谷優子;大和田智彦
• 通讯作者: 大和田智彦

合成とシミュレーションを組み合わせたリゾリン脂質の受容体結合機構の解明

结合合成和模拟阐明溶血磷脂的受体结合机制

• 发表时间: 2018
• 作者: 佐山美紗;尾谷優子;大和田智彦
• 通讯作者: 大和田智彦

脂質リガンドのリゾホスファチジルセリン受容体への結合機構の解明

阐明脂质配体与溶血磷脂酰丝氨酸受体的结合机制

• 发表时间: 2018
• 作者: 佐山美紗;井上 飛鳥;青木淳賢;広川貴次;関嶋政和;尾谷優子;大和田智彦
• 通讯作者: 大和田智彦

リゾリン脂質の疎水性部は膜受容体結合時にどこに位置するか

膜受体结合过程中溶血磷脂的疏水部分位于哪里？

• 发表时间: 2019
• 作者: 佐山美紗;上水明治;井上飛鳥;青木淳賢; 関嶋政和;尾谷優子;大和田智彦
• 通讯作者: 大和田智彦