Ｔ細胞活性化における転写開始点変化のメカニズムと生理的意義の解明

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T細胞は、T細胞受容体（TCR）を介してMHC上に提示された抗原ペプチドを認識すると、TCRからシグナルが伝達され、生存、増殖、サイトカイン産生などの応答を示す。TCRシグナルによって転写開始点（TSS）が変化する遺伝子の代表例としてはNFATc1が知られているが、その他の遺伝子についてはほとんど解析されていない。また、TSSが変化するメカニズム、TSSが変化することの生理的意義もほとんど分かっていない。TCRシグナルと同時に免疫補助受容体のシグナルが入ると、応答の強度と質が変化するが、免疫補助受容体シグナルがTSSの変化に与える影響も未解明である。本研究では、TCRおよびがん免疫療法の標的分子として特に注目を浴びている抑制性の免疫補助受容体PD-1のシグナルがTSSに及ぼす影響を解析し、TSSの変化がT細胞の活性化制御および機能分化に与える影響を解明することを目的とした。Cap Analysis of Gene Expression（CAGE）によってmRNAの定量的発現解析とTSSの特定を同時に行ったところ、TCRで誘導される遺伝子の中にはPD-1によって抑制されるものと抑制されないものがあることを発見した。このことは、PD-1が単純にT細胞応答の強度を減弱させているのではなく、T細胞応答の質を変化させている可能性を強く示唆している。これらの遺伝子のTSS付近の配列を比較すると、PD-1によって抑制される遺伝子群とPD-1によって抑制されない遺伝子群では異なる転写因子結合配列が濃縮されていることが分かった。また、複数のTSSを持つ遺伝子の中で、TCRシグナルによってそれらのTSSの発現比が変化するものをいくつか同定した。さらにそれらの遺伝子の中には、N末のアミノ酸配列も変化するものもあり、細胞内局在や機能が変化していることを発見した。