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ペプチドミメティクスを基盤とした創薬テンプレートの実践的合成法の開発と創薬応用

基于肽模拟物和药物发现应用的药物发现模板实用合成方法的开发

基本信息

批准号：
16J08904
负责人：
小早川拓也
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2016年度までに、ペプチドミメティックの創薬テンプレートとして有用な多種の(L,D), (L,L)型に相当する種々のクロロアルケン型ジペプチドイソスター（CADI）の合成法の開発に成功している。2017年度は、CADIの応用として、細胞接着因子であるαVβ3 integrinとvitronectinとのbindingを阻害する環状RGDペプチド（cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-]）に対して、CADIの導入および活性評価を行った。CADI含有-環状RGDペプチド（cyclo[-Arg-Gly-Asp-D-Phe-ψ[(Z)-CCl=CH]-Val-]）は2016年度までに開発した合成法およびFmoc固相合成法によって合成を達成した。また、合成したCADI含有-環状RGDペプチドはαVβ3 integrin-vitronectinとの阻害実験にて評価を行ったところ、親ペプチドよりも高い阻害能を有しており、ペプチドミメティックの有効性について示すことができた。本ペプチドミメティックの活性向上の考察として、NMR 測定による距離と二面角の拘束を掛けての分子動力学計算（MDシュミレーション）による立体配座の解析を行い、分子の揺らぎの指標となるRMSD値の算出を行った。計算の結果、クロロアルケン骨格を有する環状RGDペプチドは親ペプチドと比較して、分子構造の揺らぎが小さいことが示唆された。したがって、クロロアルケン骨格を導入することで、環状ペプチドの全体構造がより剛直になり、αVβ3 integrinとの相互作用が向上したために、阻害値能も上がったものと考えられる。上記のように、2017年度はCADIを基盤としたペプチドミメティックを活用することで、ペプチドを起源とした分子の機能向上を明らかとしており、今後のペプチド創薬に大きく貢献できると考えられる。

2016 annual までに, ペプチドミメティックの gen 薬テンプレートとしてな a variety of useful の (L, D), (L, L) に quite する kind 々のクロロアルケン type ジペプチドイソスター (CADI) の synthesis の open 発に successful している. In 2017, と and CADI 応応 used とてて and cell adhesion factor であるαVβ3 Integrin と vitronectin との binding を resistance against する cyclic RGD ペプチド (cyclo [- Arg Gly Asp - D - Phe - Val -]) にし seaborne て, CADI の import および activity evaluation 価を line った. CADI containing annular RGD ペプチド (cyclo [- Arg Gly Asp - D - Phe - bits [(Z) - CCl = CH] - Val -]) は 2016 までに open 発した synthesis および Fmoc solid consistency diagnosis によって synthetic を reached した. また, synthetic した CADI containing annular RGD ペプチドは alpha V beta 3 integrin - vitronectin との resistance against be 験にて review 価を line ったところ, ペプチドよりも high い resistance can harm をしており, ペプチドミメティックの have sharper sex について in すことができた. This ペプチドミメティックの active の inspects up として, NMR measurement による distance と dihedral の constraint を hang けての molecular dynamics (MD シュミレーション) による stereo match line analytical をのい, molecular の揺らぎの index となる RMSD numerical の calculate を line った. , calculation result のクロロアルケン bone を have する cyclic RGD ペプチドは pro ペプチドと compare して, molecular structure の揺らぎが small さいことが in stopping された. したがって, クロロアルケン bone を import することで, annular ペプチドの all the tectonic がより upright and outspoken になり, alpha V beta 3 integrin との interaction が upward したために, resistance against numerical can もがったものと exam えられる. Written のように, 2017 annual は CADI を base plate としたペプチドミメティックを use することで, ペプチドを origin とした function of molecular のを up Ming らかとしており, future のペプチド gen 薬に big きく contribution できると exam えられる.