Research on the molecular mechanism of transcytosis in M cells

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M細胞は粘膜組織のリンパ濾胞を覆う濾胞関連上皮に存在し、管腔内の抗原を取り込んで直下の免疫細胞へと受け渡すことにより免疫応答を誘導する。一方で、M細胞は病原体が侵入するための門戸としても利用されており、M細胞による抗原取り込み機構を明らかにすることは粘膜免疫系の理解に重要な課題であると言える。しかしながら、M細胞の成熟過程や抗原取り込みの詳細な分子機構には不明な点が多く残されている。本研究では、M細胞に高発現する転写因子として新たにSOXファミリー転写因子であるSox8を同定し、M細胞の成熟に果たす役割を明らかにした。Sox8はRANKLシグナル下流の非古典的NF-κB経路によってM細胞特異的に誘導され、成熟M細胞マーカーであるGp2のプロモーター領域に結合し、その転写活性を直接誘導した。Sox8欠損マウスを解析したところ、成熟M細胞が顕著に減少しており、パイエル板への抗原取り込みが減弱していた。その結果、幼若Sox8欠損マウスでパイエル板の成熟が進まず、離乳期における粘膜免疫応答が抑制されることが明らかとなった。また、抗原取り込みを制御する候補遺伝子としてPHメイン含有ファミリー分子（以下M-Plek）を同定し、その分子機能を明らかにした。M-PlekはPHドメインを介して2種類のホスホイノシチドに結合し、C末端領域を介してアクチン骨格と相互作用した。M-Plekを培養細胞に強制発現したところ、エンドサイトーシスが顕著に促進されることを見出した。さらに、M-Plekの生理的機能を明らかにするため、CRISPR/Cas9システムを用いてM-Plek欠損マウスを作製した。以上の成果は、これまで不明であったＭ細胞の成熟化や抗原輸送の分子機構の理解を大幅に進めるものであると考えられる。