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Research on the molecular mechanism of transcytosis in M cells

M细胞转胞吞作用的分子机制研究

基本信息

批准号：
16J09413
负责人：
小林伸英
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

M細胞は粘膜組織のリンパ濾胞を覆う濾胞関連上皮に存在し、管腔内の抗原を取り込んで直下の免疫細胞へと受け渡すことにより免疫応答を誘導する。一方で、M細胞は病原体が侵入するための門戸としても利用されており、M細胞による抗原取り込み機構を明らかにすることは粘膜免疫系の理解に重要な課題であると言える。しかしながら、M細胞の成熟過程や抗原取り込みの詳細な分子機構には不明な点が多く残されている。本研究では、M細胞に高発現する転写因子として新たにSOXファミリー転写因子であるSox8を同定し、M細胞の成熟に果たす役割を明らかにした。Sox8はRANKLシグナル下流の非古典的NF-κB経路によってM細胞特異的に誘導され、成熟M細胞マーカーであるGp2のプロモーター領域に結合し、その転写活性を直接誘導した。Sox8欠損マウスを解析したところ、成熟M細胞が顕著に減少しており、パイエル板への抗原取り込みが減弱していた。その結果、幼若Sox8欠損マウスでパイエル板の成熟が進まず、離乳期における粘膜免疫応答が抑制されることが明らかとなった。また、抗原取り込みを制御する候補遺伝子としてPHメイン含有ファミリー分子（以下M-Plek）を同定し、その分子機能を明らかにした。M-PlekはPHドメインを介して2種類のホスホイノシチドに結合し、C末端領域を介してアクチン骨格と相互作用した。M-Plekを培養細胞に強制発現したところ、エンドサイトーシスが顕著に促進されることを見出した。さらに、M-Plekの生理的機能を明らかにするため、CRISPR/Cas9システムを用いてM-Plek欠損マウスを作製した。以上の成果は、これまで不明であったＭ細胞の成熟化や抗原輸送の分子機構の理解を大幅に進めるものであると考えられる。

M cells are involved in the production of epithelial cells and the induction of immune responses. A key issue in understanding the mucosal immune system is the use of M cells as a gateway to pathogen invasion. The maturation process of M cells includes antigen selection and molecular structure. In this study, the expression of SOX and SOX gene in M cells was determined simultaneously, and the maturation of M cells was determined. Sox8 induces M cell-specific binding to RANKL down-stream non-classical NF-κB pathways, and directly induces Gp2 binding to mature M cells. SOX8 is deficient in its analysis, mature M cells are reduced in size, and antigen extraction is weakened. As a result, if Sox8 is deficient, it will be mature and mature, and the mucosal immune response will be inhibited during weaning. The candidate gene for antigen selection and control contains the same molecular function as M-Plek. M-Plek has two kinds of interaction: PH and C terminal. M-Plek is a cell culture medium. The physiological function of M-Plek is clearly defined, and CRISPR/Cas9 is used to control M-Plek deficiency. The above results have greatly improved the understanding of the maturation of M cells and the molecular mechanisms of antigen delivery.

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Sox8 is essential for the differentiation of M cells and antigen-specific IgA response

Sox8 对于 M 细胞的分化和抗原特异性 IgA 反应至关重要

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nobuhide Kobayashi;Shunsuke Kimura;Yutaka Nakamura;Takashi Kanaya;Tsuneyasu Kaisho;Hiroshi Ohno;Toshihiko Iwanaga;Koji Hase
通讯作者：
Koji Hase

Sox8は腸管上皮M細胞の分化に必須であり離乳直後の腸管IgA産生に寄与する

Sox8 对于肠上皮 M 细胞的分化至关重要，并有助于断奶后立即肠道 IgA 的产生。