ヘリカル構造制御に基づくペプチド性ファーマコロジカルシャペロンの創製

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神経変性疾患は世界的な高齢化の進行に伴い、大きな問題となっている。本疾患群が呈する症状は多岐にわたるが、その発症・進行機序には共通点が見られる。すなわち、変異などによってβ-シート構造リッチに変化した疾患原因タンパク質が脳内で凝集・蓄積することにより認知機能障害や運動機能障害を引き起こすと考えられている。そのため凝集性タンパク質の除去は有効な治療法になると期待されているが、現段階で根治的治療法は存在しない。本研究では「プロテインノックダウン法」、「疎水性タグ法」及び「オートファジーを利用する方法」の3つの手法から、神経変性疾患の原因となる凝集性タンパク質に対する分解誘導分子を創出することを目的とした。凝集性タンパク質をその種類によらず包括的に標的とすべく、凝集性タンパク質リガンドとしてクロス-β-シート構造に高い親和性を有する低分子を利用した。この凝集性タンパク質リガンドに対しE3ユビキチンリガーゼリガンドや疎水性タグを導入した化合物群を合成し、それらの分解誘導活性を評価した結果、こうした分子が複数種類の凝集性タンパク質量を減少させることが明らかとなった。また、代表的なタンパク質タグであるHaloTagを利用することにより、オートファジーを用いた標的タンパク質分解誘導法の創出を試みた。HaloTagリガンドとシャペロン介在型オートファジーの目印となるペプチドとのハイブリッド分子を複数合成し、その中からHaloTagタンパク質に対して分解誘導活性を示す分子を見出した。神経変性疾患患者脳内ではオリゴマーから不溶性凝集体に至るまで多様なサイズの凝集性タンパク質が存在していることから、オートファジーの利用も有効であると考えられる。ユビキチン・プロテアソーム系とオートファジーをうまく使い分けることにより、今後、多様な神経変性疾患に共通の治療薬候補分子が提案できると期待される。