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凝集性タンパク質の新しい動態制御機構解明と病態連関の解析

阐明聚集蛋白的新动态控制机制并分析其与病理状况的关联

基本信息

批准号：
22H00402
负责人：
村田茂穂
金额：
$ 26.62万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

脳の細胞内や細胞外に凝集性タンパク質が蓄積し、神経細胞死を引き起こすことが神経変性疾患に共通する発症要因である。ゲノムワイド関連解析が盛んに行われ、多くの発症リスク因子が同定されているが、なぜ神経変性疾患において凝集性タンパク質が蓄積するのか、依然として未解明である。これらの問いに答えるため、アルツハイマー病のみならず様々な神経変性疾患で容易に蓄積して神経細胞傷害を引き起こすtau をモデル基質として、その蓄積と細胞内動態を指標としたゲノムワイドノックアウト/ノックダウンスクリーニングを行った結果、凝集性タンパク質の量と細胞内局在を制御する新しい分子を複数同定した。特に、ESCRT-I複合体がユビキチン化tauをリソソーム分解のみならず、プロテアソーム分解へ導くことを明らかにすることが出来た。これまでESCRT経路は従来、ユビキチン化タンパク質をリソソーム分解へと導く経路であることが知られていたが、本発見は、ESCRT経路はリソソーム分解とプロテアソーム分解の細胞内二大タンパク質分解系に寄与することを示した初めての研究である。さらに、ESCRT-IのサブユニットであるUBAP1には遺伝性痙性対麻痺の原因となる変異が知られ、このヘニを細胞に導入することによりユビキチン化タウが蓄積することを示し、遺伝性痙性対麻痺の原因として、ユビキチン化タンパク質の分解異常が関与する可能性を示唆することとなり、これら疾患の病態解明にも大きな手がかりを提供する成果となった。

The common cause of leprosy is the accumulation of intracellular and extracellular agglutinating substances and the cause of neuronal cell death.ゲノムワイドrelated Analysis of the が生んに行われ、多くの発性リスクfactorが同定されているが、なぜ神経変 Disease においてagglutination タンパク性が综合するのか、still としてUnexplained.これらのquestion and answerえるため、アルツハイマー diseaseのみならず様々なNeurological diseases are easy to accumulate and cause damage to the neuronal cells.をモデル matrix として, その accumulation and intracellular dynamic を index としたゲノムワイドノックアウト/ノックダウンスクリーニングを行った results, agglutination タンパThe quantity of matter and the internal situation of the cell are controlled by the new molecules and the plural is determined.特に、ESCRT-I complex decomposition of tauをリソソームみならず、プロテアソームbreakdownへguidanceくことを明らかにすることが出た.これまでESCRT経路は従来、ユビキチン化タンパクqualityをリソソーム decomposition へとguide く経路であることが知られていたが、本発见は、 ESCRT経路はリソソームdegradationとプロテアソームdegradationの内二The mass decomposition system of the large タンパクに日 and the することをshow した开めての research である.さらに、ESCRT-IのサブユニットであるUBAP1には缝caus of spasmodic paralysisのとなすることによりユビキチン化タウが综合することをshowし、Causes of postpartum spasmodic paralysis, として, ユビキチン化タンパク性のanalyzed decomposition problems and possibilitiesするすることとなり, これら Disease のmorbid explanation にも大きな手がかりをprovide する results となった.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

効率的なタンパク質合成にはリボソームタンパク質eS7がユビキチン化と脱ユビキチン化されることが重要である。

核糖体蛋白 eS7 的泛素化和去泛素化对于有效的蛋白质合成非常重要。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
八代田英樹、竹原由香、松尾芳隆、Xian Zhao;神垣あかね、松崎哲郎、小迫英尊、稲田利文、村田茂穂
通讯作者：
神垣あかね、松崎哲郎、小迫英尊、稲田利文、村田茂穂

プロテアソーム活性を指標にしたCRISPRスクリーニングによる哺乳類プロテアソーム機能制御因子の網羅的探索

以蛋白酶体活性为指标，利用CRISPR筛选全面寻找哺乳动物蛋白酶体功能调节因子

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
川邉明広;濱崎純;村田茂穂
通讯作者：
村田茂穂

AIRE leaves footprints on chromatin for immunological self-tolerance

AIRE 在染色质上留下足迹以实现免疫自我耐受

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
安家叶子;沓掛展之;Kenta Horie
通讯作者：
Kenta Horie

Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening

通过全基因组 CRISPR 筛选鉴定调节易聚集 tau 清除的因素

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yusen Men;Shoshiro Hirayama;Shinpei Ao;Yasuyuki Sakurai;Megan Lo;Shigeo Murata
通讯作者：
Shigeo Murata

The effect of nutrient deprivation on proteasome activity in 4-week-old mice and 24-week-old mice

营养剥夺对4周龄和24周龄小鼠蛋白酶体活性的影响

DOI：
10.1016/j.jnutbio.2022.108993
发表时间：
2022
期刊：
Journal of Nutritional Biochemistry
影响因子：
5.6
作者：
Nobuyuki Tanahashi;Moeko Komiyama;Mina Tanaka;Yuta Yokobori Shigeo Murata;and Keiji Tanaka
通讯作者：
and Keiji Tanaka