凝集性タンパク質の新しい動態制御機構解明と病態連関の解析

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脳の細胞内や細胞外に凝集性タンパク質が蓄積し、神経細胞死を引き起こすことが神経変性疾患に共通する発症要因である。ゲノムワイド関連 解析が盛んに行われ、多くの発症リスク因子が同定されているが、なぜ神経変性疾患において凝集性タンパク質が蓄積するのか、依然として 未 解明である。これらの問いに答えるため、アルツハイマー病のみならず様々な神経変性疾患で容易に蓄積して神経細胞傷害を引き起こすtau を モデル基質として、その蓄積と細胞内動態を指標としたゲノムワイドノックアウト/ノックダウンスクリーニングを行った結果、凝集性タンパ ク質の量と細胞内局在を制御する新しい分子を複数同定した。特に、ESCRT-I複合体がユビキチン化tauをリソソーム分解のみならず、プロテアソーム分解へ導くことを明らかにすることが出来た。これまでESCRT経路は従来、ユビキチン化タンパク質をリソソーム分解へと導く経路であることが知られていたが、本発見は、ESCRT経路はリソソーム分解とプロテアソーム分解の細胞内二大タンパク質分解系に寄与することを示した初めての研究である。さらに、ESCRT-IのサブユニットであるUBAP1には遺伝性痙性対麻痺の原因となる変異が知られ、このヘニを細胞に導入することによりユビキチン化タウが蓄積することを示し、遺伝性痙性対麻痺の原因として、ユビキチン化タンパク質の分解異常が関与する可能性を示唆することとなり、これら疾患の病態解明にも大きな手がかりを提供する成果となった。