凝集性タンパク質の新しい動態制御機構解明と病態連関の解析

阐明聚集蛋白的新动态控制机制并分析其与病理状况的关联

• 批准号: 22H00402
• 负责人: 村田 茂穂
• 金额: $ 26.62万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H00402/
• 关键词: 神経変性疾患; タウ; ESCRT-I; ユビキチン; アミロイド; 凝集性タンパク質; ESCRT; ゲノムワイドスクリーニング; プロテアソーム; リソソーム; 神経変性

脳の細胞内や細胞外に凝集性タンパク質が蓄積し、神経細胞死を引き起こすことが神経変性疾患に共通する発症要因である。ゲノムワイド関連 解析が盛んに行われ、多くの発症リスク因子が同定されているが、なぜ神経変性疾患において凝集性タンパク質が蓄積するのか、依然として 未 解明である。これらの問いに答えるため、アルツハイマー病のみならず様々な神経変性疾患で容易に蓄積して神経細胞傷害を引き起こすtau を モデル基質として、その蓄積と細胞内動態を指標としたゲノムワイドノックアウト/ノックダウンスクリーニングを行った結果、凝集性タンパ ク質の量と細胞内局在を制御する新しい分子を複数同定した。特に、ESCRT-I複合体がユビキチン化tauをリソソーム分解のみならず、プロテアソーム分解へ導くことを明らかにすることが出来た。これまでESCRT経路は従来、ユビキチン化タンパク質をリソソーム分解へと導く経路であることが知られていたが、本発見は、ESCRT経路はリソソーム分解とプロテアソーム分解の細胞内二大タンパク質分解系に寄与することを示した初めての研究である。さらに、ESCRT-IのサブユニットであるUBAP1には遺伝性痙性対麻痺の原因となる変異が知られ、このヘニを細胞に導入することによりユビキチン化タウが蓄積することを示し、遺伝性痙性対麻痺の原因として、ユビキチン化タンパク質の分解異常が関与する可能性を示唆することとなり、これら疾患の病態解明にも大きな手がかりを提供する成果となった。

脳 や extracellular に の cell agglutinative タ ン パ ク qualitative が accumulation し, god 経 cells die を lead き こ す こ と が 経 god - sexual disorders common に す る 発 disease by で あ る. ゲ ノ ム ワ イ ド masato even parsing が sheng ん に line わ れ, multiple く の 発 disease リ ス ク factor が with fixed さ れ て い る が, な ぜ 経 god - disorder に お い て agglutinative タ ン パ ク qualitative が accumulation す る の か, still と し て not interpret で あ る. こ れ ら の asked い に answer え る た め, ア ル ツ ハ イ マ ー disease の み な ら ず others 々 な 経 god - disorder で に easily accumulate し て god 経 cell damage を lead き こ す tau を モ デ ル matrix と し て, そ の accumulation dynamic を と cell index と し た ゲ ノ ム ワ イ ド ノ ッ ク ア ウ ト / ノ ッ ク ダ ウ ン ス ク リ ー ニ ン グ を line っ た results, agglutination タ ン パ ク quality の quantity bureau in を と cell suppression す る new し い molecular を plural with fixed し た. に, ESCRT -i complex が ユ ビ キ チ ン the tau を リ ソ ソ ー ム decomposition の み な ら ず, プ ロ テ ア ソ ー ム decomposition へ guide く こ と を Ming ら か に す る こ と が た. こ れ ま で ESCRT 経 road は 従, ユ ビ キ チ ン change タ ン パ ク qualitative を リ ソ ソ ー ム decomposition へ と guide く 経 road で あ る こ と が know ら れ て い た が, see this 発 は, ESCRT 経 road は リ ソ ソ ー ム decomposition と プ ロ テ ア ソ ー ム decomposition の intracellular second タ ン パ ク qualitative decomposition is に send す る こ と を shown し た early め て の research で あ る. さ ら に, ESCRT -i の サ ブ ユ ニ ッ ト で あ る UBAP1 に は heritage 伝 sex painful sex moral paralysis の reason と な る - different が know ら れ, こ の ヘ ニ を cells に import す る こ と に よ り ユ ビ キ チ ン change タ ウ が accumulation す る こ と を し, heritage 伝 sex painful sex moral paralysis の reason と し て, ユ ビ キ チ ン change タ ン パ ク の decomposition quality abnormal が masato and す を る possibility in stopping す る こ と と な り, こ れ の ら disease pathological interpret に も big き な hand が か り を provide す る results と な っ た.

项目成果

効率的なタンパク質合成にはリボソームタンパク質eS7がユビキチン化と脱ユビキチン化されることが重要である。

核糖体蛋白 eS7 的泛素化和去泛素化对于有效的蛋白质合成非常重要。

• 发表时间: 2022
• 作者: 八代田英樹、竹原由香、松尾芳隆、Xian Zhao;神垣あかね、松崎哲郎、小迫英尊、稲田利文、村田茂穂
• 通讯作者: 神垣あかね、松崎哲郎、小迫英尊、稲田利文、村田茂穂

プロテアソーム活性を指標にしたCRISPRスクリーニングによる哺乳類プロテアソーム機能制御因子の網羅的探索

以蛋白酶体活性为指标，利用CRISPR筛选全面寻找哺乳动物蛋白酶体功能调节因子

• 发表时间: 2022
• 作者: 川邉明広;濱崎純;村田茂穂
• 通讯作者: 村田茂穂

AIRE leaves footprints on chromatin for immunological self-tolerance

AIRE 在染色质上留下足迹以实现免疫自我耐受

• 发表时间: 2022
• 作者: 安家叶子;沓掛展之;Kenta Horie
• 通讯作者: Kenta Horie

Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening

通过全基因组 CRISPR 筛选鉴定调节易聚集 tau 清除的因素

• 发表时间: 2022
• 作者: Yusen Men;Shoshiro Hirayama;Shinpei Ao;Yasuyuki Sakurai;Megan Lo;Shigeo Murata
• 通讯作者: Shigeo Murata

The effect of nutrient deprivation on proteasome activity in 4-week-old mice and 24-week-old mice

营养剥夺对4周龄和24周龄小鼠蛋白酶体活性的影响

• DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.108993
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Nutritional Biochemistry
• 影响因子: 5.6
• 作者: Nobuyuki Tanahashi;Moeko Komiyama;Mina Tanaka;Yuta Yokobori Shigeo Murata;and Keiji Tanaka
• 通讯作者: and Keiji Tanaka