細胞融合における極性形成機構の解明

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筋芽細胞は細胞間で融合し、極性的な細胞伸長を経て、細長い多核の細胞融合体(筋管)を形成する。しかし、筋管形成を司る分子機構は不明である。筋管形成の過程において、細胞膜内層に通常局在するリン脂質ホスファチジルセリン(PS)が一過的に細胞膜外層に表出し、細胞融合を促進する働きをする。前年度において、PSの細胞膜内外層の非対称性の維持および筋管の形態形成に必須なリン脂質フリッパーゼとして、ATP11A/CDC50A複合体を同定した。また、リン脂質フリッパーゼ依存的に筋管形態を制御する因子として機械受容イオンチャネルPIEZO1を同定した。本年度は、生理的な細胞過程におけるリン脂質フリッパーゼとPIEZO1の機能連関について解析した。マウス筋芽細胞株C2C12およびヒト初代筋芽細胞を用いて、経時的な顕微鏡観察および生化学的な解析を行った。筋管形成時の一過的なPS表出とほぼ同時期に活性化されるカスパーゼによって、リン脂質フリッパーゼ複合体の主要ユニットのATP11Aが分解されることが分かった。さらには、PSの局在観察とカルシウム動態の同時計測により、PSを表出する筋芽細胞においてのみ、PIEZO1を介したカルシウム流入が顕著に阻害されることを観測した。今回の研究結果から、筋管形成の過程において、PSが細胞膜外層に表出する際にPIEZO1の活性化は一過的に抑制される状態になるが、リン脂質フリッパーゼがPSを細胞膜内層に局在化させることでPIEZO1は再び活性化可能な状態に戻るという一連の現象を明らかにした。以上から、「リン脂質フリッパーゼ依存的な細胞膜PSの非対称分布がPIEZO1の機能を巧みに制御することで、正しい筋管の形態形成をもたらす」という知見を得た。本研究に関する論文をNature communicationsに発表した。