ヒストン脱メチル化酵素のタンパク質翻訳後修飾を基盤としたエネルギー消費機構の解明

本研究では、β-アドレナリンシグナルを感知したヒストン脱メチル化酵素 JMJD1A が、熱産生遺伝子の H3K9 脱メチル化を引き起こすことで、脂肪細胞のベージュ化を誘導することを解明した。（１）褐色脂肪組織での熱産生に H3K9 脱メチル化が必要なのか？寒冷刺激（4 度、6 時間）を与えたマウスの褐色脂肪組織では、UCP1 の遺伝子およびタンパク質発現が増加するが、Ucp1 遺伝子領域の H3K9me2 レベルは非常に低いままで、寒冷の有無で変化は見られなかった。すなわち、褐色脂肪組織での熱産生には H3K9 脱メチル化は関与しないことを証明した。（２）白色脂肪組織のベージュ化による熱産生に JMJD1A による H3K9 脱メチル化が必要なのか？JMJD1A-S265A-KI マウスに長期寒冷刺激（4 度、1 週間）を与えた白色脂肪組織では、UCP1 の遺伝子およびタンパク質発現が野生型マウスと比較して抑制されていた。その原因として、JMJD1A-S265A-KI マウスでは、寒冷刺激（β-アドレナリンシグナル）を JMJD1A が S265 のリン酸化によって感知できず、標的遺伝子に JMJD1A がリクルートされるのが妨げられていることを、JMJD1A-ChIP アッセイによって明らかにした。また、これに伴って、熱産生遺伝子の H3K9 脱メチル化も抑制されていることを H3K9me2-ChIP アッセイによって証明した。以上をまとめ、最終的に、「Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch」というタイトルで Naure Communications 誌にアクセプトされた。

本研究では、β-アドレナリンシグナルを感知したヒストン脱メチル化酵素 JMJD1A が、熱産生遺伝子の H3K9 脱メチル化を引き起こすことで、脂肪細胞のベージュ化を誘導することを解明した。（１）褐色脂肪組織での熱産生に H3K9 脱メチル化が必要なのか？寒冷刺激（4 度、6 時間）を与えたマウスの褐色脂肪組織では、UCP1 の遺伝子およびタンパク質発現が増加するが、Ucp1 遺伝子領域の H3K9me2 レベルは非常に低いままで、寒冷の有無で変化は見られなかった。すなわち、褐色脂肪組織での熱産生には H3K9 脱メチル化は関与しないことを証明した。（２）白色脂肪組織のベージュ化による熱産生に JMJD1A による H3K9 脱メチル化が必要なのか？JMJD1A-S265A-KI マウスに長期寒冷刺激（4 度、1 週間）を与えた白色脂肪組織では、UCP1 の遺伝子およびタンパク質発現が野生型マウスと比較して抑制されていた。その原因として、JMJD1A-S265A-KI マウスでは、寒冷刺激（β-アドレナリンシグナル）を JMJD1A が S265 のリン酸化によって感知できず、標的遺伝子に JMJD1A がリクルートされるのが妨げられていることを、JMJD1A-ChIP アッセイによって明らかにした。また、これに伴って、熱産生遺伝子の H3K9 脱メチル化も抑制されていることを H3K9me2-ChIP アッセイによって証明した。以上をまとめ、最終的に、「Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch」というタイトルで Naure Communications 誌にアクセプトされた。