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脱リン酸化阻害によるＪＭＪＤ１Ａリン酸化維持によりベージュ化が誘導されるかの解明

阐明是否通过抑制去磷酸化维持 JMJD1A 磷酸化来诱导米色化

基本信息

批准号：
19J11909
负责人：
高橋宙大
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ベージュ脂肪細胞は、慢性寒冷下、皮下白色脂肪組織（scWAT）中に誘導される熱産生脂肪細胞で、熱産生にエネルギーを消費する事から、肥満が成因基盤となる生活習慣病の治療標的として注目される。我々は、先行研究で、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aが、265番目のセリンのリン酸化依存的に、エピゲノム記憶を書き換える事で、ベージュ化を誘導する事を見出していた。この結果から、JMJD1Aの脱リン酸化酵素の阻害が、リン酸化修飾を安定化させる事で、エピゲノム変化を熱産生遺伝子座で制御し、ベージュ化を誘導する可能性が示唆された。そこで本研究では、JMJD1Aの脱リン酸化酵素を同定し、此れの阻害により、ベージュ化が誘導されるか解明した。質量分析解析より、リン酸化JMJD1Aの脱リン酸化酵素の候補タンパク質として、ミオシンホスファターゼの調節サブユニットMYPT1と触媒サブユニットPP1βを同定し、共免疫沈降法により、相互作用の確認に成功した。更に、これらのリン酸化JMJD1A脱リン酸化酵素候補遺伝子をRNAi干渉によりノックダウンすると、JMJD1Aのリン酸化レベルが増加し、熱産生遺伝子座のH3K9me2レベルが減少し、且つ熱産生遺伝子が顕著に誘導される事を明らかにした。以上、JMJD1Aの脱リン酸化酵素として、MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体を同定し、これの阻害がベージュ化誘導を促進し、その分子機構がエピゲノムの安定化を介する遺伝子転調節機構に基づく可能性を見いだした。

Fat cells, chronic cold, subcutaneous white adipose tissue (scWAT) induced by heat production fat cells, heat production, consumption, fat production causes of disease treatment target habits In our previous research, we found that JMJD1A and JMJD 265 were the most important enzymes in the process of enzyme activation. These results demonstrate the possibility of inhibition of JMJD1A deacidification enzyme, stabilization of JMJD1A deacidification modification, inhibition of JMJD1A deacidification enzyme and induction of JMJD1A deacidification enzyme. In this study, we determined the enzyme activity of JMJD1A, and found that the enzyme activity of JMJD1A could be inhibited and induced. Mass analysis of JMJD1A deacidifying enzyme candidate for quality, stability, and interaction was successful. In addition, JMJD1A deacidifying enzyme candidate gene RNAi interference, JMJD1A deacidifying enzyme activity increased, H3K9me2 activity of heat-producing gene loci decreased, and heat-producing gene induction decreased. In the above, JMJD1A deacidifying enzyme, MYPT1-PP1 β deacidifying enzyme complex were identified, the inhibition of enzyme induction was promoted, and the possibility of gene regulatory mechanism was discussed.