脱リン酸化阻害によるＪＭＪＤ１Ａリン酸化維持によりベージュ化が誘導されるかの解明

ベージュ脂肪細胞は、慢性寒冷下、皮下白色脂肪組織（scWAT）中に誘導される熱産生脂肪細胞で、熱産生にエネルギーを消費する事から、肥満が成因基盤となる生活習慣病の治療標的として注目される。我々は、先行研究で、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aが、265番目のセリンのリン酸化依存的に、エピゲノム記憶を書き換える事で、ベージュ化を誘導する事を見出していた。この結果から、JMJD1Aの脱リン酸化酵素の阻害が、リン酸化修飾を安定化させる事で、エピゲノム変化を熱産生遺伝子座で制御し、ベージュ化を誘導する可能性が示唆された。そこで本研究では、JMJD1Aの脱リン酸化酵素を同定し、此れの阻害により、ベージュ化が誘導されるか解明した。質量分析解析より、リン酸化JMJD1Aの脱リン酸化酵素の候補タンパク質として、ミオシンホスファターゼの調節サブユニットMYPT1と触媒サブユニットPP1βを同定し、共免疫沈降法により、相互作用の確認に成功した。更に、これらのリン酸化JMJD1A脱リン酸化酵素候補遺伝子をRNAi干渉によりノックダウンすると、JMJD1Aのリン酸化レベルが増加し、熱産生遺伝子座のH3K9me2レベルが減少し、且つ熱産生遺伝子が顕著に誘導される事を明らかにした。以上、JMJD1Aの脱リン酸化酵素として、MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体を同定し、これの阻害がベージュ化誘導を促進し、その分子機構がエピゲノムの安定化を介する遺伝子転 調節機構に基づく可能性を見いだした。

ベージュ脂肪細胞は、慢性寒冷下、皮下白色脂肪組織（scWAT）中に誘導される熱産生脂肪細胞で、熱産生にエネルギーを消費する事から、肥満が成因基盤となる生活習慣病の治療標的として注目される。我々は、先行研究で、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aが、265番目のセリンのリン酸化依存的に、エピゲノム記憶を書き換える事で、ベージュ化を誘導する事を見出していた。この結果から、JMJD1Aの脱リン酸化酵素の阻害が、リン酸化修飾を安定化させる事で、エピゲノム変化を熱産生遺伝子座で制御し、ベージュ化を誘導する可能性が示唆された。そこで本研究では、JMJD1Aの脱リン酸化酵素を同定し、此れの阻害により、ベージュ化が誘導されるか解明した。質量分析解析より、リン酸化JMJD1Aの脱リン酸化酵素の候補タンパク質として、ミオシンホスファターゼの調節サブユニットMYPT1と触媒サブユニットPP1βを同定し、共免疫沈降法により、相互作用の確認に成功した。更に、これらのリン酸化JMJD1A脱リン酸化酵素候補遺伝子をRNAi干渉によりノックダウンすると、JMJD1Aのリン酸化レベルが増加し、熱産生遺伝子座のH3K9me2レベルが減少し、且つ熱産生遺伝子が顕著に誘導される事を明らかにした。以上、JMJD1Aの脱リン酸化酵素として、MYPT1-PP1β脱リン酸化酵素複合体を同定し、これの阻害がベージュ化誘導を促進し、その分子機構がエピゲノムの安定化を介する遺伝子転 調節機構に基づく可能性を見いだした。