体内時計の分子機構から迫る難治性乳がんの新規治療戦略

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本研究では多くの哺乳動物で「体内時計」を構成している時計遺伝子の発現が、がん幹細胞において低下してることに着目して研究を進めてきた。マウス乳がん細胞株において時計遺伝子の活性を持続的に評価するルシフェラーゼレポーター系を構築し、がん幹細胞における時計遺伝子の機能評価を行った。その結果、通常の乳がん細胞で確認された時計遺伝子の転写活性の約24時間の周期は、分離したがん幹細胞においては破綻していることが明らかとなった。同細胞株から分離したがん幹細胞において特定の時計遺伝子を一過性に過剰発現させたところ、がん細胞の腫瘍形成能や、がん幹細胞のマーカーとしても知られているAldehyde dehydrogenase（ALDH）の活性が低下した。これらのことから、時計遺伝子群が形成する細胞の概日時計機構のがん幹細胞における破綻は、がん細胞の悪性度と密接に関わることが示唆された。これらの培養細胞を用いた検討は、国内学会で成果を発表した。また、同細胞株をマウスに移植した担癌モデルマウスにおいても、時計遺伝子の発現は、非がん幹細胞では約24時間周期で発現が変化したのに対して、がん幹細胞群では発現が顕著に低下していることを明らかとした。これらの担癌モデルマウスを用いた検討は、投稿論文として成果を発表し、アクセプトされて発行中である。今後の展開としては、がん幹細胞における時計遺伝子を活性化させることによりがんの悪性度を制御することができる新規化合物を探索する予定である。