リン脂質修復と生体膜ストレスによるアポトーシス誘導機構の解明

通过磷脂修复和生物膜应激阐明细胞凋亡诱导机制

• 批准号: 17J10213
• 负责人: 鈴木 将貴
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Keio University (2018-2019)Tokyo Medical University (2017)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J10213/
• 关键词: D-セリン; L-セリン; アポトーシス; Seryl-tRNA合成酵素; リン脂質; ホスファチジルセリン

アミノ酸は光学活性を有する。D-型アミノ酸とL-型アミノ酸は保有する官能基は同じであり構造的に類似していることから、本来生体内で利用されているL-アミノ酸の機能はD-アミノ酸によってかく乱される可能性がある。D-セリンは哺乳類の生体内で例外的に合成されているD-アミノ酸の一つであり、特に中枢神経系で神経伝達物質として機能している。その合成酵素セリンラセマーゼは多くが神経に発現する一方、D-セリンの存在は神経にとって諸刃の剣であり、報告者はこれまでにD-セリンが神経細胞死を誘導することを見出した。研究当初はこのアポトーシスの誘導メカニズムはリン脂質の合成と組成に関係していると考えた。なぜならD-セリンを処理することにより通常の細胞膜に認められるホスファチジルL-セリンのセリン残基がD-体に変換されるからである。しかしながらホスファチジルL-セリンの添加や関連酵素の活性とは無関係に細胞死が誘導されたことから、別の原因があると考えられた。そこで本年度はtRNAとセリンからseryl-tRNAを合成し、タンパク質合成に不可欠な役割を担うseryl-tRNA synthetase (SARS)に着目して研究を行った。クロスリンク免疫沈降の結果、SARSはD-セリン依存的に結合分子が変化していた。D-セリンはSARSに直接作用することから、SARSはD-セリンを認識するセンサータンパク質であると言える。さらにD-セリンはSARS依存的にストレスシグナルを活性化することを発見した。興味深いことに、そのストレスシグナルはリン脂質合成の基本骨格としても重要なL-セリンの合成酵素の発現調節に重要な転写因子であった。このことから、予想外にもタンパク質合成に関与するSARSがD-セリンを認識し、脂質代謝の転写調節を行う可能性を見出した。

The acid is optically active. The functional groups of D-type and L-type acids are similar in structure and may be used in vivo to function as D-type and L-type acids. D-rays are exceptionally synthesized in mammalian organisms, especially in the central nervous system. The presence of D-enzymes in the brain and the induction of D-enzymes in the brain The relationship between the synthesis and composition of lipids in the induction membrane of this drug was studied. The D-domain residues of the D-domain residues in the normal cell membrane are replaced by the D-domain residues. The activity of the enzyme is not related to the cell death. This year, we have conducted research on seryl-tRNA synthase (SARS). As a result of immunoprecipitation, SARS D-dependent binding molecules are transformed. D-R is directly related to SARS, and SARS is directly related to D-R. D-R-S-R-S-R-S- The essential framework for lipid synthesis and the important factors for regulating the production of L-synthase are discussed. This is the first time that SARS has been recognized and the possibility of lipid metabolism regulation has been revealed.

项目成果

Loss of DAO activity triggers IgA nephropathy through disturbed mucosal immunity

DAO 活性丧失会通过粘膜免疫紊乱引发 IgA 肾病

• 发表时间: 2019
• 作者: Suzuki M;Goto M;Takahashi R;Ito M;Aiso S;Sasabe J
• 通讯作者: Sasabe J

Serum d-serine accumulation after proximal renal tubular damage involves neutral amino acid transporter Asc-1

近端肾小管损伤后血清 d-丝氨酸蓄积涉及中性氨基酸转运蛋白 Asc-1

• DOI: 10.1038/s41598-019-53302-2
• 发表时间: 2019
• 期刊: Scientific Reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Suzuki Masataka;Gonda Yusuke;Yamada Marina;Vandebroek Arno A.;Mita Masashi;Hamase Kenji;Yasui Masato;Sasabe Jumpei
• 通讯作者: Sasabe Jumpei

DAO regulates mucosal IgA production through modulation of gut microbiota and B cell proliferation

DAO 通过调节肠道微生物群和 B 细胞增殖来调节粘膜 IgA 产生

• 发表时间: 2019
• 作者: Suzuki M;Sujino T;Goto M;Takahashi R;Ito M;Yasui M;Sasabe J.
• 通讯作者: Sasabe J.