L-セリンとグリシンの神経細胞死抑止機序解明と神経疾患治療への応用可能性の検討

阐明L-丝氨酸和甘氨酸抑制神经细胞死亡的机制并研究其在神经系统疾病治疗中的潜在应用

• 批准号: 12877213
• 负责人: 阪中 雅広
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877213/
• 关键词: L-セリン; グリシン; Bcl-w; 神経細胞; アストロサイト; 神経栄養因子; マイクログリア; 3フォスフォグリセリン酸脱水素酵素

我々はこれまでに、マイクログリア機能が非必須アミノ酸であるL-セリン、グリシンに大きく依存していることを示してきた。神経細胞は、培養下においてはL-セリン、グリシン非存在下では長期生存が極めて難しくなることを示している。それに対し、アストロサイトの機能形態や生存には、両アミノ酸は全く関与せず、逆にアストロサイトは両アミノ酸を細胞外に分泌していることを示した。神経細胞やマイクログリアは、細胞外液中のL-セリン、グリシンに大きく依存しているのに対し、アストロサイトはなぜ細胞外に両アミノ酸を分泌できるのかという問題は、L-セリン、グリシンを解糖系の中間代謝産物より生合成する際の律速酵素である3フォスフォグリセリン酸脱水素酵素(3PGDH)の発現レベルの大きな違いに起因すると考えられた。すなわち、3PGDHの発現は、アストロサィトで高く、神経細胞やマイクログリアではごく低いことを我々は明らかにした。L-セリン、グリシンは、一次培養大脳皮質神経細胞の生存期間を濃度依存性に延長する。そのメカニズムについては、殆ど明らかではなかった。我々は、細胞生存に関わる因子群、特に抗アポトーシス因子として知られるBcl-2ファミリー遺伝子群を中心に、RT-PCR法を用い、L-セリン、グリシンによって発現が変動するかどうかについて調べた。その結果、アポトーシス抑止因子Bcl-wの発現が、L-セリン、グリシンの濃度依存性に上昇することを見出した。このBcl-wの発現上昇は、L-セリン、グリシンによる神経細胞生存期間延長の一つの機序であると考えられた。更に最近、アルツハイマー病発症の危険因子であるアポリポプロテインEが、マイクログリアから放出され、更にこの放出がアストロサイト由来のL-セリンに依存していることを見出し研究を展開している。L-セリンは、重要なリン脂質であるフォスファチジールセリンや、脳内に豊富に存在するスフィンゴリピッド生合成に必須のものであり、L-セリンが脳内で極めて重要な細胞制御因子として、作用していることがより明確になった(投稿準備中)。以上より、L-セリン、グリシンの脳内濃度上昇を誘導することが、新たな神経疾患治療法となることを示唆している。

I 々 は こ れ ま で に, マ イ ク ロ グ リ が ア function must not ア ミ ノ acid で あ る L - セ リ ン, グ リ シ ン に big き く dependent し て い る こ と を shown し て き た. God は 経 cells, cultivate the に お い て は L - セ リ ン, グ リ シ ン the presence of で は long-term survival が extremely め て difficult し く な る こ と を shown し て い る. そ れ に し, seaborne ア ス ト ロ サ イ ト の や survival function form に は, struck ア ミ ノ acid は full く masato and せ ず, reverse に ア ス ト ロ サ イ ト は struck ア ミ を ノ acid secretion of extracellular に し て い る こ と を shown し た. God 経 cells や マ イ ク ロ グ リ ア は, extracellular fluid の L - セ リ ン, グ リ シ ン に big き く dependent し て い る の に し, seaborne ア ス ト ロ サ イ ト は な ぜ extracellular に struck ア ミ ノ acid secretion を で き る の か と い う は, L - セ リ ン, グ リ シ ン を sugar solution is の intermediate metabolites よ り biosynthesis す る interstate の law speed enzyme で あ る 3 フ ォ ス The occurrence of フォグリセリ <s:1> acid dehydrating enzyme (3PGDH) <s:1> is レベ, <s:1> is large, <s:1>, な and な are abnormal. Youdaoplaceholder3 The cause is すると and えられた. す な わ ち, 3 PGDH の 発 は, ア ス ト ロ サ ィ ト で く, god 経 cells や マ イ ク ロ グ リ ア で は ご く low い こ と を I 々 は Ming ら か に し た. The を concentration dependence に during the survival of large 脳 cortical neurotic cells in a single culture is prolonged する. Youdaoplaceholder0 メカニズムに メカニズムに った て て て, almost て Ming ら ら で な な った った った った. I 々 は, cell survival に masato わ る factor group, especially に ア ポ ト ー シ ス factor と し て know ら れ る Bcl - 2 フ ァ ミ リ ー heritage 伝 subgroup に を center, rt-pcr method を い, L - セ リ ン, グ リ シ ン に よ っ て 発 が now - move す る か ど う か に つ い て adjustable べ た. そ の results, ア ポ ト ー シ ス retarding factors the Bcl - w の 発 が, L - セ リ ン, グ リ シ ン の concentration dependence に rise す る こ と を shows し た. こ の Bcl - w の 発 now rising は, L - セ リ ン, グ リ シ ン に よ る god 経 cell survival during extended の a つ の machine sequence で あ る と exam え ら れ た. More に recently, ア ル ツ ハ イ マ 発 ー disease syndrome の 険 danger factor で あ る ア ポ リ ポ プ ロ テ イ ン E が, マ イ ク ロ グ リ ア か ら release さ れ, more に こ の release が ア ス ト ロ サ イ ト origin の L - セ リ ン に dependent し て い る こ と を study show the し を outspread し て い る. L - セ リ ン は, important な リ ン lipid で あ る フ ォ ス フ ァ チ ジ ー ル セ リ ン や, 脳 に aboundant に exist す る ス フ ィ ン ゴ リ ピ ッ ド biosynthesis に must の も の で あ り, L - セ リ ン が 脳 で within extremely め て important royal factor of な cell system と し て, function し て い る こ と が よ り clear に な っ た (contribute to). Above よ り, L - セ リ ン, グ リ シ ン の 脳 rising concentrations within を induced す る こ と が, new た な god 経 disease therapy と な る こ と を in stopping し て い る.

项目成果

Yang,L.,Zhang,B.,Toku,K.,Maeda,N.,Sakanaka,M., & Tanaka,J.: "Improvement of the viability of cultured rat neurons by the nonessential amino acids L-serine and glycine that upregulates expression of the anti-apoptotic gene product bcl-w"Neurosci Lett. 295.

杨L.，张B.，德K.，前田N.，坂中M.，

Sugishita H, Kuwabara Y, Toku K, Doi L, Yang L, Mitoma J, Furuya S, Hirabayashi Y, Maeda N, Sakanaka M, Tanaka J: "L-Serine regulates the activities of microglial cells that express very low level of 3-phosphoglycerate dehydrogenase, an enzyme for L-serin

Sugishita H、Kuwabara Y、Toku K、Doi L、Yang L、Mitoma J、Furuya S、Hirabayashi Y、Maeda N、Sakanaka M、Tanaka J：“L-丝氨酸调节表达非常低水平的 3 的小胶质细胞的活性

Nakatsuka H,Ohta S,Tanaka J,Toku K,Kumon Y,Maeda N,Sakanaka M,Sakaki S: "Cytochrome c release from mitochondria to the cytosol was suppressed in the ischemia-tolerance-induced hippocampal CA1 region after 5-min forebrain ischemia in gerbils"Neurosci Lett.

Nakatsuka H、Ohta S、Tanaka J、Toku K、Kumon Y、Maeda N、Sakanaka M、Sakaki S：“前脑 5 分钟后，在缺血耐受诱导的海马 CA1 区，细胞色素 c 从线粒体释放到细胞质中受到抑制

Nakatsuka H,Ohta S,Tanaka J,Toku K,Kumon Y,Maeda N,Sakanaka M,Sakaki S: "Histochemical cytochrome c oxidase activity and caspase-3 in gerbil hippocampal CA1 neurons after transient forebrain ischemia"Neurosci Lett. 285. 127-130 (2000)

Nakatsuka H、Ohta S、Tanaka J、Toku K、Kumon Y、Maeda N、Sakanaka M、Sakaki S：“短暂前脑缺血后沙鼠海马 CA1 神经元的组织化学细胞色素 C 氧化酶活性和 caspase-3”Neurosci Lett。

Zhang B, Yang L, Konishi Y, Maeda N, Sakanaka M, Tanaka J.: "Suppressive effects of phosphodiesterase type IV inhibitors on rat cultured microglial cells : Comparison with other types of cAMP-elevating agents."Neuropharmacology. 42. 262-269 (2002)

张B，杨L，小西Y，前田N，坂中M，田中J.：“磷酸二酯酶IV型抑制剂对大鼠培养的小胶质细胞的抑制作用：与其他类型的cAMP升高剂的比较。”神经药理学。