生体の恒常性維持および免疫応答における細胞内新規核酸輸送・隔離・分解機構の役割

新型细胞内核酸转运、隔离和降解机制在维持稳态和免疫反应中的作用

基本信息

批准号：
17J10610
负责人：
藤原悠紀
金额：
$ 2.83万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

リソソームは内部に多様な加水分解酵素を含むオルガネラであり、ここに細胞内の物質を輸送し分解する機構を広義にオートファジーと呼ぶ。近年、採用者（藤原悠紀）らはリソソームがATP依存的にRNAやDNAを直接内部へと取り込み分解するという膜透過型の新規オートファジーを発見し、RNautophagy/DNautophagyと名付け報告してきた。このシステムにおいては２種類のリソソーム膜タンパク質、LAMP2CおよびSIDT2が関わることを明らかにしてきている。このシステムのさらなる研究の過程において採用者らは新たに、リソソームがリソソーム膜タンパク質を介してタンパク質を直接内部に取り込み、分解するという、リソソームによる新規タンパク質取り込み・分解経路を見出し、研究を続けてきた。令和元年度、採用者はこの新規経路の分子メカニズムについてさらにその多くを明らかにし、その分子メカニズムにおいて重要な因子やその働き方の様式について、多くのことを明らかにした。また採用者はこの経路が既知のどのオートファジー経路にも属さないことも見出した。さらに採用者らは共同研究により、ある家族性疾患患者のゲノムにおいて、この新規経路において重要な働きを果たす因子をコードする遺伝子に変異が見られることを見出した。採用者はこの変異体についても研究を進め、この変異体の遺伝子産物が新規経路に対してドミナントネガティブ効果を持つこと、患者の所見がこの遺伝子のノックアウトマウスでみられるフェノタイプと酷似していることなどを見出した。これらのことから採用者らが発見・研究した新規経路の異常がこの疾患の原因となっていると考えられる。採用者はこれらの研究結果について筆頭著者として論文をまとめており、その大部分の執筆を行った。この論文は現在投稿直前の段階である。また、この他に共同研究を行った共著論文が1報、出版されている。

溶酶体是内部含有各种水解酶的细胞器，并且细胞内物质被传输和降解的机制被广泛称为自噬。近年来，雇主（Fujiwara Yuki）和其他人发现了一种新型的膜可渗透自噬，其中溶酶体以ATP的依赖方式将溶酶体直接掺入并降解RNA和DNA中，并通过对其进行了报告，并通过对其进行了nam pophentopophagagy/dnautophagy的命名。据透露，该系统参与了两种类型的溶酶体膜蛋白LAMP2C和SIDT2。在对该系统的进一步研究中，雇主发现了溶酶体蛋白质摄取和降解的新途径，其中溶酶体直接掺入蛋白质并通过溶酶体膜蛋白降解，并继续进行研究。 2019年，雇主透露了更多有关这种新途径的分子机制，并揭示了分子机制中的许多关键因素及其工作方式。雇主还发现，该途径不属于任何已知的自噬途径。此外，在合作的情况下，雇主发现，在编码在这一新型途径中起重要作用的因素的基因中，可以在患有家族疾病的患者的基因组中找到突变。雇主还研究了突变体，发现该突变体的基因产物对新途径具有主要的负面影响，并且患者的发现与该基因敲除小鼠中的表型非常相似。这些发现表明，雇主发现和研究的新途径中的异常是这种疾病的原因。雇主已将这些发现的论文编写为主要作者，并写了大多数论文。本文目前正在提交。此外，还发表了另一篇合着的论文，该论文已经进行了联合研究。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Direct targeting of nucleic acids by lysosomes; its mechanisms and roles

溶酶体直接靶向核酸；

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yuuki Fujiwara;Kazuki Oroku;Yoshiyuki Oshima;Yoshiaki Furuya;Katsunori Hase;Viorica Raluca Contu;Masayuki Takahashi;Chihana Kabuta;Tetsuo Sato;Nobuyuki Tsutsumi;Keiji Wada;Tomohiro Kabuta
通讯作者：
Tomohiro Kabuta

The　オートファジー　研究者たちの集大成が見える最新ビジュアルテキスト　第2章　オートファジーの分子機構　4. 非小胞輸送型オートファジー―chaperone-mediated autophagyとRNautophagy，DNautophagy

展现自噬研究者巅峰的最新视觉文字第二章自噬的分子机制四.非囊泡转运型自噬——分子伴侣介导的自噬与RN自噬、DN自噬

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
藤原悠紀;Viorica Raluca Contu;長谷勝徳;株田智弘
通讯作者：
株田智弘

Involvement of non-vesicular transport type of autophagy in encephalitis virus replication

非囊泡转运型自噬参与脑炎病毒复制

DOI：
发表时间：
2017
期刊：
影响因子：
0
作者：
藤原悠紀;小祿和希;大島義之;古谷嘉章;長谷勝徳;Viorica Raluca Contu;高橋昌幸;株田千華;佐藤哲朗;堤信幸;和田圭司;株田智弘
通讯作者：
株田智弘

Virtual screening identification of novel chemical inhibitors for aberrant interactions between pathogenic mutant SOD1 and tubulin

DOI：
10.1016/j.neuint.2019.02.020
发表时间：
2019-06
期刊：
Neurochemistry International
影响因子：
4.2
作者：
Kazunori Hirayama;Yuuki Fujiwara;T. Terada;K. Shimizu;K. Wada;Tomohiro Kabuta
通讯作者：
Kazunori Hirayama;Yuuki Fujiwara;T. Terada;K. Shimizu;K. Wada;Tomohiro Kabuta

リソソームによる新規細胞内タンパク質分解経路Identification of a novel lysosomal proteolytic pathway

新型溶酶体蛋白水解途径的鉴定

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Contu Viorica Raluca;Hase Katsunori;Kozuka-Hata Hiroko;Oyama Masaaki;Fujiwara Yuuki;Kabuta Chihana;Takahashi Masayuki;Hakuno Fumihiko;Takahashi Shin-Ichiro;Wada Keiji;Kabuta Tomohiro;藤原悠紀
通讯作者：
藤原悠紀