生体の恒常性維持および免疫応答における細胞内新規核酸輸送・隔離・分解機構の役割

新型细胞内核酸转运、隔离和降解机制在维持稳态和免疫反应中的作用

• 批准号: 17J10610
• 负责人: 藤原 悠紀
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J10610/
• 关键词: リソソーム; 膜透過型オートファジー; 膜タンパク質を介した直接取り込み経路(DUMP); RNautophagy; DNautophagy; 新規タンパク質取り込み・分解経路; ミオパチー; 神経筋疾患; ウイルス増殖抑制; 自然免疫応答; 核酸分解; タンパク質分解; オートファジー; 自然免疫; ウイルス増殖

リソソームは内部に多様な加水分解酵素を含むオルガネラであり、ここに細胞内の物質を輸送し分解する機構を広義にオートファジーと呼ぶ。近年、採用者（藤原悠紀）らはリソソームがATP依存的にRNAやDNAを直接内部へと取り込み分解するという膜透過型の新規オートファジーを発見し、RNautophagy/DNautophagyと名付け報告してきた。このシステムにおいては２種類のリソソーム膜タンパク質、LAMP2CおよびSIDT2が関わることを明らかにしてきている。このシステムのさらなる研究の過程において採用者らは新たに、リソソームがリソソーム膜タンパク質を介してタンパク質を直接内部に取り込み、分解するという、リソソームによる新規タンパク質取り込み・分解経路を見出し、研究を続けてきた。令和元年度、採用者はこの新規経路の分子メカニズムについてさらにその多くを明らかにし、その分子メカニズムにおいて重要な因子やその働き方の様式について、多くのことを明らかにした。また採用者はこの経路が既知のどのオートファジー経路にも属さないことも見出した。さらに採用者らは共同研究により、ある家族性疾患患者のゲノムにおいて、この新規経路において重要な働きを果たす因子をコードする遺伝子に変異が見られることを見出した。採用者はこの変異体についても研究を進め、この変異体の遺伝子産物が新規経路に対してドミナントネガティブ効果を持つこと、患者の所見がこの遺伝子のノックアウトマウスでみられるフェノタイプと酷似していることなどを見出した。これらのことから採用者らが発見・研究した新規経路の異常がこの疾患の原因となっていると考えられる。採用者はこれらの研究結果について筆頭著者として論文をまとめており、その大部分の執筆を行った。この論文は現在投稿直前の段階である。また、この他に共同研究を行った共著論文が1報、出版されている。

リ ソ ソ ー ム は internal に many others な を hydrolysis enzyme containing む オ ル ガ ネ ラ で あ り, こ こ を の material conveying し に cell decomposition す る institutions を hiroo righteousness に オ ー ト フ ァ ジ ー と ぶ. In recent years, adopters (ji) hisa fujiwara ら は リ ソ ソ ー ム が に of ATP dependent RNA や DNA を direct internal へ と take り 込 み decomposition す る と い う membrane type through の new rules オ ー ト フ ァ ジ ー を 発 し, RNautophagy/DNautophagy と name pay け report し て き た. こ の シ ス テ ム に お い て は 2 kinds の リ ソ ソ ー ム membrane タ ン パ ク qualitative, LAMP2C お よ び SIDT2 が masato わ る こ と を Ming ら か に し て き て い る. こ の シ ス テ ム の さ ら な の る research process に お い て adopters ら は new た に, リ ソ ソ ー ム が リ ソ ソ ー ム membrane タ ン パ ク qualitative を interface し て タ ン パ ク qualitative を internal に directly take り 込 み, decomposition す る と い う, リ ソ ソ ー ム に よ る new rules タ ン パ ク mass take り 込 み decomposition を see out し 経 road, research を 続 け て き た. Make RMB and annual, adopters は こ の new rules 経 road の molecular メ カ ニ ズ ム に つ い て さ ら に そ の more く を Ming ら か に し, そ の molecular メ カ ニ ズ ム に お い て important factor な や そ の 働 き party の others type に つ い て, multiple く の こ と を Ming ら か に し た. The また adopter of the <s:1> <s:1> <s:1> process が knows that the <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> トファジ process に <s:1> belongs to the さな <s:1> と と と と is seen from た. さ ら に adopters ら は joint research に よ り, あ る familial disorders の ゲ ノ ム に お い て, こ の new rules 経 road に お い て important な 働 き を fruit た す factor を コ ー ド す る heritage 伝 son に - see different が ら れ る こ と を shows し た. Adopters は こ の - variant に つ い て を も research into め, こ の - variant の heritage 伝 zi chan content が new rules 経 road に し seaborne て ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ unseen fruit を hold つ こ の と, patients can see が こ の posthumous son 伝 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で み ら れ る フ ェ ノ タ イ プ と resembles し て い る こ と な ど を shows し た. こ れ ら の こ と か ら adopters ら が 発 see · research し た new rules 経 road の abnormal が こ の の disease causes と な っ て い る と exam え ら れ る. Adopters は こ れ ら の results に つ い て in author と し て paper を ま と め て お り, そ の most の pen line を っ た. Youdaoplaceholder0 the <s:1> paper is now at the である stage before submission. Youdaoplaceholder0, <s:1>, <s:1> he に jointly conducted research in the を field った and co-authored a paper が1. The paper was published in されて る る.

项目成果

Direct targeting of nucleic acids by lysosomes; its mechanisms and roles

溶酶体直接靶向核酸；

• 发表时间: 2018
• 作者: Yuuki Fujiwara;Kazuki Oroku;Yoshiyuki Oshima;Yoshiaki Furuya;Katsunori Hase;Viorica Raluca Contu;Masayuki Takahashi;Chihana Kabuta;Tetsuo Sato;Nobuyuki Tsutsumi;Keiji Wada;Tomohiro Kabuta
• 通讯作者: Tomohiro Kabuta

The オートファジー 研究者たちの集大成が見える最新ビジュアルテキスト 第2章 オートファジーの分子機構 4. 非小胞輸送型オートファジー―chaperone-mediated autophagyとRNautophagy，DNautophagy

展现自噬研究者巅峰的最新视觉文字第二章自噬的分子机制四.非囊泡转运型自噬——分子伴侣介导的自噬与RN自噬、DN自噬

• 发表时间: 2017
• 作者: 藤原悠紀;Viorica Raluca Contu;長谷勝徳;株田智弘
• 通讯作者: 株田智弘

Involvement of non-vesicular transport type of autophagy in encephalitis virus replication

非囊泡转运型自噬参与脑炎病毒复制

• 发表时间: 2017
• 作者: 藤原悠紀;小祿和希;大島義之;古谷嘉章;長谷勝徳;Viorica Raluca Contu;高橋昌幸;株田千華;佐藤哲朗;堤信幸;和田圭司;株田智弘
• 通讯作者: 株田智弘

リソソームによる新規細胞内タンパク質分解経路Identification of a novel lysosomal proteolytic pathway

新型溶酶体蛋白水解途径的鉴定

• 发表时间: 2019
• 作者: Contu Viorica Raluca;Hase Katsunori;Kozuka-Hata Hiroko;Oyama Masaaki;Fujiwara Yuuki;Kabuta Chihana;Takahashi Masayuki;Hakuno Fumihiko;Takahashi Shin-Ichiro;Wada Keiji;Kabuta Tomohiro;藤原悠紀
• 通讯作者: 藤原悠紀

Virtual screening identification of novel chemical inhibitors for aberrant interactions between pathogenic mutant SOD1 and tubulin

• DOI: 10.1016/j.neuint.2019.02.020
• 发表时间: 2019-06
• 期刊: Neurochemistry International
• 影响因子: 4.2
• 作者: Kazunori Hirayama;Yuuki Fujiwara;T. Terada;K. Shimizu;K. Wada;Tomohiro Kabuta