ＡＬＳ発症機構としてのＳＯＤ１によるＥＲＡＤ複合体の機能変化メカニズムの解明

点击翻译按钮获取中文摘要

1)ALS関連SOD1変異体は、ERAD複合体におけるDerlin-1とUBXD8のストイキオメトリーを変動させる巨大分子複合体であるERAD複合体内での構成因子間の相互作用は、ERADの正常な機能に重要である。そこで、変異型SOD1とDerlin-1の結合により、Derlin-1と他のERAD構成因子との結合状態が変化し、ERADが阻害されると仮説を立てた。この仮説通り、SOD1のG93A変異体の過剰発現によりDerlin-1とUBXD8の結合強度がHEK293A細胞では減弱し、運動神経様細胞NSC34細胞においては増強した。細胞種間で減弱か増強かは異なるものの、変異型SOD1はDerlin-1とUBXD8との結合強度に変化をもたらすことが明らかとなった。UBXD8の過剰発現や発現抑制いずれによってもERADは阻害される。このため、変異型SOD1によるDerlin-1とUBXD8のストイキオメトリーの変動は、ERAD阻害の原因となる可能性が十分に考えられる。2)小胞体における不良膜タンパク質は、基質ユビキチン化やTOLLIPを介してリソソーム分解へと導かれる不良膜タンパク質はERADだけでなく、リソソームを介しても分解されることが近年報告されている。そこで、「小胞体における不良膜タンパク質のリソソーム分解機構」を新たな研究課題として設定した。まず小胞体に局在し、オートファジーを介して分解されるモデル不良膜タンパク質を作製した。このモデル基質のオートファジー分解機構を検討したところ、基質ユビキチン化がリソソーム分解を促進し、さらに細胞質におけるオートファジーレセプターTOLLIPがモデル基質の分解に必要十分であることが明らかとなった。以上より、基質ユビキチン化とTOLLIPを介した新たなタンパク質品質管理機構が、不良膜タンパク質の分解に寄与していることが示唆される。