疾患ｉＰＳ　細胞と分化誘導技術を駆使した遺伝性腎炎Ａｌｐｏｒｔ症候群の創薬研究

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昨年度までの成果により、研究１：遺伝性腎炎Alport 症候群の原因タンパク質COL4A3/4/5 (a3/a4/a5) の三量体形成の HTS 適応可能な評価系の確立した．本年度は、本評価系の HTS 性を生かして，さらに創薬に繋げることを目的とした化合物スクリーニングを行った．化合物ライブラリーとして、製薬企業の特許切れ化合物群、パーキンエルマー社が提供する生薬などに含まれる天然物由来の化合物ライブラリー、熊本大学が独自に収集・拡大している天然物ライブラリーを評価した．詳細は現在検討中であるが、変異 COL4A5 の三量体形成を是正する化合物が見つかってきている．今後の検討により，化合物の標的分子、より安全性や血中安定性高い類似化合物の同定に繋がると思われる．また、研究2：Alport 症候群に対して抗糖尿病薬metforminが Alport 症候群の病態進行を抑制し、腎組織、腎糸球体組織のマイクロアレイ解析の結果、その作用機序として現在 Alport 症候群の治療に用いられているレニン・アンジオテンシン阻害剤とは異なる作用を介していることを示唆した。さらに、研究1,2 で見出した創薬標的について，それぞれの治療候補化合物を評価すべく，iPS 細胞から腎オルガノイドへの分化を継続して行なっている．現在のiPS 細胞から作成した腎オルガノイドでは腎糸球体の成熟度はまだ発達段階の域であることがわかってきた．Alport 症候群の原因である Type IV collagen a3, a4, a5 の全ての a 鎖の発現を検出し、その欠失による腎オルガノイドにおける変化の解析には，現在の分化プロトコルからさらに成熟化を促すことのできるプロトコルの確立が重要であると示唆された。