Mechanismen der Integrinaktivierung und Integrin-vermittelten Signaltransduktion am Beispiel des tumorbiologisch relevanten Integrins Alpha-Ny-Beta-3 (gem. mit LA 699/11-2 und KE 147/39-2)

整合素激活和整合素介导的信号转导机制，以肿瘤生物学相关整合素 Alpha-Ny-Beta-3 为例（根据 LA 699/11-2 和 KE 147/39-2）

• 批准号: 5448743
• 负责人: Professorin Dr. Ute Reuning
• 金额: --
• 依托单位: Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5448743?language=en
• 关键词: Mechanismen; der; Integrinaktivierung; und; Integrin

Im Krebsgeschehen kommt dem Integrin ¿vß3 eine besondere Rolle zu, da es, nach Aktivierung durch einen Liganden der Extrazellulärmatrix, die zelluläre Adhäsion, Proliferation, Migration und Invasion induziert. Die diesen Prozessen zugrunde liegenden intrazellulären Signaltransduktionsmechanismen werden oftmals sehr vereinfachend als Integrinkonformationsänderungen bezeichnet, sind aber auf molekularer/struktureller Ebene weitgehend unverstanden. Durch moleküldynamische Rechnungen konnten wir zeigen, dass die stabilste ¿/ß-Integrinkonformation der des dimeren Proteins Glykophorin A weitgehend entspricht. Darüber hinaus identifizierten wir in nahezu allen Integrinketten ein transmembranes Motiv (GXXXG A oder T), das für die Dimerisierung des Glykophorin A essentiell ist. Da diese Ergebnisse bislang nur Rechenmodelle darstellen, soll im vorliegend beantragten Projekt die Rolle der transmembranen und zytosolischen Integrindomänen bei der ¿vß3-Aktivierung und avß3-vermittelten Signaltransduktion überprüft werden. Folgende Ziele werden angestrebt: 1. Charakterisierung der Sequenz-/Struktur-Determinanten für homo- und heterotypische Assoziationen der ¿v- und ß3-Transmembrandomänen. 2. Etablierung stabiler Tumorzelltransfektanten mit mutagenisierten Transmembrandomänen zum Studium der Auswirkungen auf die ¿vß3-Aktivierung und intrazelluläre Signaltransduktion. 3. Untersuchung der Effekte synthetischer ¿vß3-selektiver RGD-Oligomere auf das ¿vß3-Clustern auf der Zelloberfläche und die Signaltransduktion. 4. Expression zytosolischer Integrindomänen für NMR-Analysen zur strukturellen Charakterisierung der Molekülbereiche, die nach Drehung der transmembranen Domänen an der Interaktion mit Zytoskelettproteinen beteiligt sind. 5. Molekulares Modelling und Langzeit-Moleküldynamik-Rechnungen zur Klärung der molekularen Details für transmembrane Konformationsänderungen.

In Krebsgeschehen kommt dem Integrin â vß3 eine besondere Rolle zu，da es，nach Aktivierung durch einen Liganden der Extrazellulärmatrix，die zelluläre Adhäsion，Proliferation，Migration und Invasion induziert.这些过程中的内部信号传输机制韦尔登通常被认为是集成信息化的基础，但在分子/结构上是不确定的。分子动力学的研究可以使二聚体蛋白Glykophorin A的稳定整合得以实现。因此，我们可以在所有的跨膜整合过程中识别出一个跨膜动机（GXXXG A或T），这对于Glykophorin A的二聚化至关重要。这一成果仅限于重新建模，在前一个项目中，将跨膜和酶溶胶整合在韦尔登和葡萄糖3-活化信号转导上。Folgende Ziele韦尔登angestrebt：1. Charakterisierung der Sequenz-/Struktur-Determinanten für homo- und heterotypische Assoziationen der <$v- und <$3-Transmembrandomänen. 2.通过诱变剂Transmembrandomänen zum Studium der Auspungen auf die vß 3-Aktivierung und intrazelluläre Signaltransduktion稳定肿瘤转移。3.研究3-选择性RGD寡聚体对Zelloberfläche和信号转导的影响。4. Expression zytosolischer Integrindomänen für NMR-Analysen zur strukturellen Charakterisierung der Molekülbereiche，die nach Doppler der transmembranen Domänen an der Interaktion mit Zytoskelettproteinen beteiligt sind. 5. Molekulares Modeling und Langzeit-Moleküldynamik-Rechnungen zur Klärung der molekularen Details für transmembrane Konformationsänderungen.