オストワルドの段階則に基づく蛋白質凝集機構の解明

基于奥斯特瓦尔德步进法则阐明蛋白质聚集机制

• 批准号: 17J01433
• 负责人: 足立 誠幸
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J01433/
• 关键词: アミロイド線維; アモルファス凝集; 相図; 結晶とガラス; オストワルドの段階則

近年、蛋白質の凝集は疾患の発症に関連することが発見されてきたことを背景に、凝集機構の解明を目指した研究が多く行われている。数ある研究を通して凝集体には、秩序だった構造を持つアミロイド線維とアモルファス凝集の主に2種類存在することが知られるようになった。しかし、形成過程における両者の関係性は不明瞭である。そこで本研究では、「透析アミロイドーシス」と呼ばれる疾患の原因となるbe-ta2ミクログロブリンを用いて、様々な条件下で凝集形成実験を行った。そこで、私が注目した効果が温度である。一般的に、温度が上昇すると蛋白質の凝集形成が加速される。これは高温状態では変性が引き起こされ、疎水性相互作用が強まるためであると考えられている。アミロイド線維とアモルファス凝集の形成についても、蛋白質の変性が関与している。しかし、本研究において両者の凝集体はともに高温で解け、可溶状態までになりうることが示唆された。また、アミロイド形成能のある蛋白質についてのみかもしれないが、アモルファス凝集は温度上昇によってアミロイド線維へ転換することが新たに分かった。この現象は、温度と塩濃度を軸にした相図として表現可能であり、本研究により、温度に対しても競争的機構が適用できることを示した。以上の結果から、アミロイド形成能を持つ蛋白質は同時にアモルファス凝集を形成する潜在性を持ち、両者の競争的に起こる機構が明らかとなった。さらに、アモルファス凝集からアミロイド線維へと転換し得ることから、蛋白質の凝集についてオストワルドの段階則のように最安定な種へと成長していく反応が存在することが示唆された。そして、このような機構の理解は、たとえアミロイド線維のみが原因と考えられる疾患であっても、2種類の凝集体に目を向ける必要性があることを示すだけでなく、疾患発症の根本的な原因を生物物理学的に理解する手がかりとなるものである。

In recent years, protein の agglutination は disorders の 発 disease に masato even す る こ と が 発 see さ れ て き た こ と を background に, agglutination の interpret を refers し た study が く line わ れ て い る. Several あ る research を tong し て coagulation collective に は, order だ っ た tectonic を hold つ ア ミ ロ イ ド line d と ア モ ル フ ァ ス agglutination の main に 2 types exist す る こ と が know ら れ る よ う に な っ た. The process of the formation is における and the relationship between the two is unclear である. そ こ で this study で は, "dialysis ア ミ ロ イ ド ー シ ス" と shout ば れ の る disease causes と な る be - ta2 ミ ク ロ グ ロ ブ リ ン を with い て, others 々 な で aggregation formation under the condition of be 験 を line っ た. Youdaoplaceholder0 である で, privately が, pay attention to the た effect, が temperature and である. Generally, に and an increase in temperature が accelerate the が formation of すると protein <s:1> agglutination. こ れ は high temperature state で は - sexual が lead き こ さ れ が intense interactions, water-based 疎 ま る た め で あ る と exam え ら れ て い る. ア ミ ロ イ ド line d と ア モ ル フ ァ ス agglutination の form に つ い て も, protein の - sex が masato and し て い る. し か し, this study に お い て struck is の coagulation collective は と も け で solution, soluble state of high temperature に ま で に な り う る こ と が in stopping さ れ た. ま た, ア ミ ロ イ ド can form の あ る protein に つ い て の み か も し れ な い が, ア モ ル フ ァ ス agglutination は temperature rise に よ っ て ア ミ ロ イ ド line d へ planning in す る こ と が new た に points か っ た. は こ の phenomenon, temperature と salt concentration を shaft に し た phase 図 と し て performance may で あ り, this study に よ り, temperature に し seaborne て も competitive institution が applicable で き る こ と を shown し た. の above results か ら, ア ミ ロ イ ド は protein can form を hold つ along に ア モ ル フ ァ ス agglutination を form す る potential を hold ち, struck の competition of に こ る institutions が Ming ら か と な っ た. さ ら に, ア モ ル フ ァ ス agglutination か ら ア ミ ロ イ ド line d へ と planning in し る need to こ と か ら, protein の agglutination に つ い て オ ス ト ワ ル ド の Duan Jie is の よ う に most stable な kind へ と growth し て い く anti 応 が exist す る こ と が in stopping さ れ た. そ し て, こ の よ う な の understand は, た と え ア ミ ロ イ ド line d の み が reason と exam え ら れ る disorders で あ っ て も, 2 species の coagulation collective に mesh を to け る necessity が あ る こ と を shown す だ け で な く fundamental な reason, disease 発 の を biophysics に understand す る hand が か り と な る も の で あ る.

项目成果

競争的凝集形成機構に基づいた蛋白質異常凝集の理解

基于竞争性聚集形成机制理解蛋白质异常聚集

• 发表时间: 2017
• 作者: Nitani Ayame;Muta Hiroya;Adachi Masayuki;So Masatomo;Sasahara Kenji;Sakurai Kazumasa;Chatani Eri;Naoe Kazumitsu;Ogi Hirotsugu;Hall Damien;Goto Yuji;足立誠幸
• 通讯作者: 足立誠幸

Heparin-dependent aggregation of hen egg white lysozyme reveals two distinct mechanisms of amyloid fibrillation

• DOI: 10.1074/jbc.m117.813097
• 发表时间: 2017-12-29
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Nitani, Ayame;Muta, Hiroya;Goto, Yuji
• 通讯作者: Goto, Yuji