神経発生過程におけるＨｅｓ１遺伝子の発現振動の意義の解明

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神経発生過程において、Hes1遺伝子は神経幹細胞の維持に重要な役割を担う。加えて、その発現は2-3時間の一定の周期で振動する。しかし、Hes1遺伝子の発現振動が神経分化にどのような役割をもつのかは未解明である。この問題を明らかにする手法として、Hes1遺伝子のイントロン配列を除去し、転写にかかる時間を短縮した。これによって、Hes1遺伝子の発現動態を振動発現から減衰振動に改変した。以上の手法により、発現振動が神経分化に与えている影響の解明を試みた。Hes1遺伝子のイントロン配列を除去したノックインマウス（Hes1イントロン欠損マウス）を新たに作製した。Hes1イントロン欠損マウスでは、野生型マウスに比べ体のサイズが小さくなる傾向が認められた。細胞分裂・細胞死について観察したところ、Hes1イントロン欠損マウスでは、細胞分裂の数が少なくなり、細胞死に至る細胞の数が多くなる傾向が認められた。これらのことが起因となり、体のサイズを縮小化させている可能性がある。Hes1イントロン欠損マウスの脳では、Hes5遺伝子の発現量が増加していた。神経発生過程において、Hes5遺伝子は、Hes1遺伝子と同等の機能を担い補償的に作用することが知られている。そこで、Hes5遺伝子の相補的影響を排除するため、Hes1イントロン欠損マウスとHes5欠損マウスを掛け合わせた二重変異マウスを作製し、神経分化過程を解析した。二重変異マウスの大脳皮質において、基底側面における細胞分裂の数が増加していた。この結果は、中間前駆細胞の数が増大したことが示唆される。それに応じ、二重変異マウスでは、大脳皮質の深層ニューロン、浅層ニューロンの層が肥大化した。この結果は、神経分化のタイミングが加速化していることが示唆できる。上記の結果より、Hes1遺伝子の発現振動自体が、神経幹細胞の増殖や神経分化のタイミングの制御に重要な機能を担っていることが明らかになった。