選択的オートファジー基質Ｎｂｒ１を介した脂肪酸分解制御機構

选择性自噬底物Nbr1介导的脂肪酸降解控制机制

• 批准号: 17J05623
• 负责人: 齊藤 哲也
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J05623/
• 关键词: オートファジー; NCoR1; 脂質代謝; Pparα; Nbr1

肝臓特異的オートファジー欠損マウスを用いた詳細な生化学的、そして網羅的な脂質分子解析を行った。その結果、オートファジー不全により、脂肪酸酸化を抑制する核内受容体コリプレッサー1（NCoR1）が蓄積し、その結果として脂肪酸酸化が顕著に抑制されることを発見した。つまり、NCoR1が栄養飢餓に応じて「オートファゴソーム」という膜構造体に局在するGABARAPと特異的に結合し、オートファジー依存的に分解されることを見出した。そこで、オートファジーによるNCoR1の分解の意義を検討するため、マウスの肝臓においてオートファジー必須遺伝子Atg7を欠失させた結果、NCoR1が肝臓に過剰に蓄積し、マスター転写因子であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（PPARα）が抑制されることを確認した。さらに、肝臓特異的Atg7欠損マウスは、栄養飢餓に応じた脂肪酸酸化関連遺伝子群の遺伝子発現やエネルギー源のケトン体産生を著しく低下させることも確認した。すなわち、栄養飢餓に応じてNCoR1がオートファジー依存的に分解されることにより効率的にPPARαが活性化し、脂肪酸酸化が促進されることを意味する (Nat. Commun. 2019)。本研究成果の特徴は、現在、国内外で未曾有の発展を遂げているオートファジー研究の中でも、選択的オートファジーによる細胞生理機能、特にオートファジーによるNCoR1の分解に焦点を当てたことにある。今回の研究から、オートファジーが単に脂質を分解するだけでなく、その分解産物である脂肪酸の代謝をも促進することで、効率的な脂質代謝を可能にしていることが分かった。したがって、オートファジーの活性化がこれら生活習慣病の効率的な予防、治療を可能にできると考えられる。

A routine liver specific オ ー ト フ ァ ジ ー owe loss マ ウ ス を with い た detailed な biochemistry, そ し て snare な lipid molecules line analytical を っ た. そ の results, オ ー ト フ ァ ジ ー insufficiency に よ り, fatty acid acidification を suppression す る nuclear within the capacity of body コ リ プ レ ッ サ ー 1 (NCoR1) が accumulation し, そ の results と し て fatty acid acidification が 顕 the に inhibit さ れ る こ と を 発 see し た. つ ま り, NCoR1 が tech students.their ownship keep hunger に 応 じ て "オ ー ト フ ァ ゴ ソ ー ム" と い う membrane structure に bureau in す る GABARAP と specific に し, オ ー ト フ ァ ジ ー dependent に decomposition さ れ る こ と を shows し た. そ こ で, オ ー ト フ ァ ジ ー に よ る NCoR1 の decomposition の meaning を beg す 検 る た め, マ ウ ス の is crucial liver に お い て オ ー ト フ ァ ジ ー son must have 伝 Atg7 を owe lost さ せ た results, NCoR1 が routine liver に through turning に accumulation し, マ ス タ ー planning write factor で あ る ペ ル オ キ シ ソ ー ム tonic activeness by rights colonization capacity body alpha (PPAR alpha) Youdaoplaceholder0 inhibits される とを とを confirms た. さ ら に routine, liver specific Atg7 owe loss マ ウ ス は, tech students.their ownship keep hunger に 応 じ た fatty acid acidification masato even heritage 伝 subgroup の posthumous son 伝 発 now や エ ネ ル ギ ー source の ケ ト ン body have を し く low さ せ る こ と も confirm し た. す な わ ち, tech students.their ownship keep hunger に 応 じ て NCoR1 が オ ー ト フ ァ ジ ー dependent に decomposition さ れ る こ と に よ り sharper rate に PPAR alpha が activeness し, fatty acid acidification が promote さ れ る こ と を mean す る Nat. Commun. (2019). This research results の 徴 は, now, at home and abroad has been の で 発 exhibition を hence げ て い る オ ー ト フ ァ ジ ー research の で も, sentaku オ ー ト フ ァ ジ ー に よ る cell physiology, に オ ー ト フ ァ ジ ー に よ る NCoR1 の decomposition に focus を when て た こ と に あ る. Today back to の research か ら, オ ー ト フ ァ ジ ー が 単 に lipid を decomposition す る だ け で な く, そ の decomposition product で あ の る fatty acids metabolism を も promote す る こ と で, sharper rate を な lipid metabolism may に し て い る こ と が points か っ た. し た が っ て, オ ー ト フ ァ ジ ー の activeness が こ れ ら lifestyle disease の な sharper rates to prevention, treatment may を に で き る と exam え ら れ る.

项目成果

Suppression of autophagy causes metabolic and transcriptional reprogramming

自噬的抑制导致代谢和转录重编程

• 发表时间: 2017
• 作者: Saito Tetsuya;Kuma Akiko;Sugiura Yuki;Ichimura Yoshinobu;Obata Miki;Kitamura Hiroshi;Okuda Shujiro;Lee Hyeon-Cheol;Ikeda Kazutaka;Kanegae Yumi;Saito Izumu;Auwerx Johan;Motohashi Hozumi;Suematsu Makoto;Soga Tomoyoshi;Yokomizo Takehiko;Waguri Satoshi;Mizush;齊藤哲也他;齊藤哲也他;齊藤哲也;Tetsuya Saito
• 通讯作者: Tetsuya Saito

オートファジーの異常は複数の転写調節機構を介して代謝リプログラミングを引き起こす

异常自噬通过多种转录调控机制导致代谢重编程

• 发表时间: 2017
• 作者: Fujihara K;Igasashi R;Yamamoto M;Ishizawa M;Matsubayashi Y;Matsunaga S;Kato K;Ito C;Koishi M;Yamanaka N;Kodama S;Sone H;齊藤哲也
• 通讯作者: 齊藤哲也

Autophagy regulates lipid metabolism through selective turnover of NCoR1

• DOI: 10.1038/s41467-019-08829-3
• 发表时间: 2019-04-05
• 期刊: NATURE COMMUNICATIONS
• 影响因子: 16.6
• 作者: Saito, Tetsuya;Kuma, Akiko;Komatsu, Masaaki
• 通讯作者: Komatsu, Masaaki

選択的オートファジーによる脂質代謝制御

通过选择性自噬控制脂质代谢

• 发表时间: 2018
• 作者: Saito Tetsuya;Kuma Akiko;Sugiura Yuki;Ichimura Yoshinobu;Obata Miki;Kitamura Hiroshi;Okuda Shujiro;Lee Hyeon-Cheol;Ikeda Kazutaka;Kanegae Yumi;Saito Izumu;Auwerx Johan;Motohashi Hozumi;Suematsu Makoto;Soga Tomoyoshi;Yokomizo Takehiko;Waguri Satoshi;Mizush;齊藤哲也他
• 通讯作者: 齊藤哲也他