選択的オートファジー基質Nbr1を介した脂肪酸分解制御機構

选择性自噬底物Nbr1介导的脂肪酸降解控制机制

• 批准号: 16H06813
• 负责人: 齊藤 哲也
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-08-26 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H06813/
• 关键词: 選択的オートファジー; Nbr1; NCoR1; β酸化; 脂質代謝; オートファジー

所属する研究室では、非選択的な分解系と考えられていたオートファジーに、アダプタータンパクを介した特異的分解が存在することを発見し“選択的オートファジー”という新しい概念を打ち立てた。この発見を契機に、選択的オートファジーの異常が、神経変性疾患、感染症、がんなどの重篤疾患の発症に関与することが続々と明らかにされてきた。p62とNbr1は、選択的オートファジーの基質ないしはアダプターとしてユビキチン化タンパク質に結合する。p62に関する研究が進む一方で、Nbr1に関する研究は国内外でほとんど進展が見られない。Nbr1はアルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝や肝障害病変において確認されるMallory-Denk-bodiesの構成因子として知られており、Nbr1の蓄積が、ヒト肝疾患に関連することは明らかであり、その病態生理的意義の解明は極めて重要な研究課題である。しかしながら、それらの病態形成とNbr1の関わりは不明なままである。オートファジーの選択的基質であるNbr1の生理機能、病態生理的意義を解明することを目的とし、Nbr1が蓄積することが明らかになっている肝特異的オートファジー(Atg7)欠損マウスを用いて、生体内代謝産物や遺伝子発現の変動をメタボローム解析、およびトランスクリプトーム解析で調査した。その結果、肝特異的オートファジー欠損マウス肝臓において核内受容体コリプレッサーNCoR1の核内蓄積、β酸化関連酵素群の遺伝子発現低下、アシルカルニチンの蓄積、アセチルCoAの産生減少が明らかになった。また、Nbr1の過剰発現だけでNCoR1が蓄積することも確認した。現在、Nbr1がNCoR1の核内蓄積を引き起こすメカニズム、Nbr1蓄積が脂質代謝に影響を与えるメカニズム、Nbr1蓄積とヒト疾患の関係について解析を進めている。

The research room belongs to the new concept of "optional" decomposition system,"optional" decomposition system and "optional" decomposition system. The occurrence of such diseases, such as neurological disorders, infectious diseases, and serious diseases, is related to the occurrence of such diseases. p62 and Nbr1 are the basic elements of the selection process. p62 Research progress at home and abroad Nbr1 is a key research topic for identifying the constituent factors of Mallory-Denk-bodies in the development of hepatitis, non-fatty liver and liver disorders, and for understanding the relationship between Nbr1 accumulation and liver disorders. Nbr1 is not clear. The physiological function and pathological physiological significance of Nbr1 in the matrix selected from the group A, B, C, D, D, E, F, G, G, As a result, liver-specific protein accumulation in the nucleus of NCoR1, decreased gene expression of β-acid-related enzymes, accumulation of lost protein, and decreased production of lost protein CoA were observed. NBR1 is not recognized as an accumulation of NBR1. Now, Nbr1 and NCoR1 accumulation in the nucleus is the cause of the disease, Nbr1 accumulation affects lipid metabolism, Nbr1 accumulation and disease relationship between the analysis of progress.

项目成果

オートファジーの異常は複数の転写調節機構を介して代謝リプログラミングを引き起こす

异常自噬通过多种转录调控机制导致代谢重编程

• 发表时间: 2017
• 作者: Fujihara K;Igasashi R;Yamamoto M;Ishizawa M;Matsubayashi Y;Matsunaga S;Kato K;Ito C;Koishi M;Yamanaka N;Kodama S;Sone H;齊藤哲也
• 通讯作者: 齊藤哲也

オートファジーの異常は代謝および転写リプログラミングを引き起こす

异常自噬导致代谢和转录重编程

• 发表时间: 2016
• 作者: Fujihara K;Igasashi R;Yamamoto M;Ishizawa M;Matsubayashi Y;Matsunaga S;Kato K;Ito C;Koishi M;Yamanaka N;Kodama S;Sone H;齊藤哲也;齊藤哲也
• 通讯作者: 齊藤哲也