選択的オートファジー基質Nbr1を介した脂肪酸分解制御機構

点击翻译按钮获取中文摘要

所属する研究室では、非選択的な分解系と考えられていたオートファジーに、アダプタータンパクを介した特異的分解が存在することを発見し“選択的オートファジー”という新しい概念を打ち立てた。この発見を契機に、選択的オートファジーの異常が、神経変性疾患、感染症、がんなどの重篤疾患の発症に関与することが続々と明らかにされてきた。p62とNbr1は、選択的オートファジーの基質ないしはアダプターとしてユビキチン化タンパク質に結合する。p62に関する研究が進む一方で、Nbr1に関する研究は国内外でほとんど進展が見られない。Nbr1はアルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝や肝障害病変において確認されるMallory-Denk-bodiesの構成因子として知られており、Nbr1の蓄積が、ヒト肝疾患に関連することは明らかであり、その病態生理的意義の解明は極めて重要な研究課題である。しかしながら、それらの病態形成とNbr1の関わりは不明なままである。オートファジーの選択的基質であるNbr1の生理機能、病態生理的意義を解明することを目的とし、Nbr1が蓄積することが明らかになっている肝特異的オートファジー(Atg7)欠損マウスを用いて、生体内代謝産物や遺伝子発現の変動をメタボローム解析、およびトランスクリプトーム解析で調査した。その結果、肝特異的オートファジー欠損マウス肝臓において核内受容体コリプレッサーNCoR1の核内蓄積、β酸化関連酵素群の遺伝子発現低下、アシルカルニチンの蓄積、アセチルCoAの産生減少が明らかになった。また、Nbr1の過剰発現だけでNCoR1が蓄積することも確認した。現在、Nbr1がNCoR1の核内蓄積を引き起こすメカニズム、Nbr1蓄積が脂質代謝に影響を与えるメカニズム、Nbr1蓄積とヒト疾患の関係について解析を進めている。