神経筋シナプス制御因子の網羅的探索と機能解析

神経筋シナプスは神経筋接合部（neuromuscular junction : NMJ）とも呼ばれ、骨格筋の主な構成要素である筋管（筋繊維）と運動神経の軸索末端（前シナプス）を結ぶ唯一のシナプスとして、呼吸・運動機能の制御に必須の役割を果たす。NMJの形成・維持は、筋特異的な受容体型チロシンキナーゼ（MuSK）によって制御される。我々の研究グループは、MuSKの活性化とNMJの形成に必須な、筋内在の細胞内タンパク質downstream of tyrosine kinases-7 （Dok-7）を同定し、その重要性を示してきた。事実、Dok-7欠損マウスはNMJを形成することができず、出生直後に呼吸不全により死亡する。しかしながら、Dok-7により活性化されたMuSKが駆動するNMJ形成シグナルの実体については不明な点が多く残されていた。そこで、本研究では、MuSK下流の、NMJの形成・維持・機能に重要な因子（NMJ制御因子）の同定とその作用機序の解明を目指した。これまでDok-7/MuSK下流で機能することが予想されるNMJ制御因子群を選定し、その一部については遺伝子欠損マウスの作出に成功した。現在、NMJの形態的な解析やマウス個体の運動機能試験により、NMJ形態の経時的な変化とそれに伴う運動機能の異常を解析している。本研究の過程で、新たなNMJ制御因子の候補取得、ならびにNMJ形成・維持に関わる分子のin vivoでのスクリーニング系の立ち上げに成功し、これらの成果によりNMJ形成・維持機構の解明が加速されることが期待される。

神経筋シナプスは神経筋接合部（neuromuscular junction : NMJ）とも呼ばれ、骨格筋の主な構成要素である筋管（筋繊維）と運動神経の軸索末端（前シナプス）を結ぶ唯一のシナプスとして、呼吸・運動機能の制御に必須の役割を果たす。NMJの形成・維持は、筋特異的な受容体型チロシンキナーゼ（MuSK）によって制御される。我々の研究グループは、MuSKの活性化とNMJの形成に必須な、筋内在の細胞内タンパク質downstream of tyrosine kinases-7 （Dok-7）を同定し、その重要性を示してきた。事実、Dok-7欠損マウスはNMJを形成することができず、出生直後に呼吸不全により死亡する。しかしながら、Dok-7により活性化されたMuSKが駆動するNMJ形成シグナルの実体については不明な点が多く残されていた。そこで、本研究では、MuSK下流の、NMJの形成・維持・機能に重要な因子（NMJ制御因子）の同定とその作用機序の解明を目指した。これまでDok-7/MuSK下流で機能することが予想されるNMJ制御因子群を選定し、その一部については遺伝子欠損マウスの作出に成功した。現在、NMJの形態的な解析やマウス個体の運動機能試験により、NMJ形態の経時的な変化とそれに伴う運動機能の異常を解析している。本研究の過程で、新たなNMJ制御因子の候補取得、ならびにNMJ形成・維持に関わる分子のin vivoでのスクリーニング系の立ち上げに成功し、これらの成果によりNMJ形成・維持機構の解明が加速されることが期待される。