発現制御機構及びタンパク相互作用に着目した新規カリウムチャネル阻害機構の解明

阐明新型钾通道抑制机制，重点关注表达控制机制和蛋白质相互作用

• 批准号: 17J09558
• 负责人: 遠藤 京子
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J09558/
• 关键词: イオンチャネル; pH感受性カリウムチャネル; T細胞

pH感受性カリウムチャネルK2P5.1は、関節リウマチや炎症性腸疾患 (IBD) などの自己免疫疾患や各種癌において発現・活性が亢進し、病態の悪化に関与している。そのため、これら疾患の新規治療標的として注目されているが、選択的な阻害剤が未だ開発されていない。本研究の目的は、K2P5.1の発現・活性亢進が原因で発症している免疫疾患や癌における新規創薬戦略を提案、実証することである。2019年度は、研究項目「K2P5.1転写制御因子、エピジェネティック機構による発現・活性制御機構の解明」について研究を行った。IBDモデルマウスにおけるK2P5.1発現制御機構について、ヒストン脱アセチル化酵素HDAC及びSIRTの関与を検討したが、非選択的HDAC阻害剤vorinostat、SIRT阻害剤NCO-01処置によるK2P5.1発現・活性変動は見られなかった。一方、IBDモデルマウスの脾臓由来CD4陽性T細胞において、低酸素誘導因子HIF-1αの発現亢進が認められた。また、1.5%酸素濃度下で培養したマウス脾臓由来CD4陽性T細胞において、K2P5.1発現・活性が亢進した。HIF阻害剤FM19G11を処置したところ、K2P5.1発現・活性の有意な抑制が見られた。一方、HIF-2α阻害剤HIF-2 antagonist2を処置した際には、K2P5.1発現・活性変動は見られなかった。以上より、低酸素曝露によるK2P5.1発現・活性亢進にはHDAC/SIRTを介したエピジェネティック制御ではなく、主にHIF-1αシグナル経路が関与することが明らかとなった (Endo et al., Int. J. Med. Sci., 21, 38, 2020)。

PH sensitivity カ リ ウ ム チ ャ ネ ル K2P5. Section 1 は, masato リ ウ マ チ や inflammatory bowel disease (IBD) な ど の himself immune disorders や various cancer に お い て 発 now, active が hyperthyroidism し, pathological の 悪 change に masato and し て い る. そ の た め, こ れ ら disorders の new rules therapeutic target と し て attention さ れ て い る が, sentaku な resistance against tonic が だ not open 発 さ れ て い な い. は の purpose, this study K2P5. 1 の 発 now, active hyperthyroidism が reason で 発 disease し て い る immune disorders や carcinoma に お け る new rules and 薬 戦 slightly を proposal, be す る こ と で あ る. 2019 annual は, research projects "K2P5. 1 planning system of imperial factor, エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク institutions に よ る 発 now, active system of imperial institutions の interpret" に つ い を line っ て research た. IBD モ デ ル マ ウ ス に お け る K2P5. 1 発 system now royal institution に つ い て, ヒ ス ト ン ア off セ チ ル phenoloxidase HDAC and び SIRT の masato and を beg し 検 た が, non sentaku HDAC resistance against tonic vorinostat, SIRT resistance against tonic NCO - 01 処 に よ る K2P5. 1 発 now see, active - move は ら れ な Youdaoplaceholder0 った. Side, IBD モ デ ル マ ウ ス の splenic origin positive CD4 T cells に お い て, low acid element factor HIF - 1 alpha の 発 hyperthyroidism が now recognize め ら れ た. ま た, 1.5% acid concentrations で cultivate し た マ ウ ス splenic origin positive CD4 T cells に お い て, K2P5. 1 発 now, active が hyperthyroidism し た. The HIF inhibitor FM19G11 is を treated with たと たと ろ ろ and K2P5.1 occurrence · activity <s:1> intentionally な inhibits が as seen in られた. The occurrence and activity changes of the HIF-2α antagonist, HIF-2 antagonist2, at the を treatment of た た, に, and K2P5.1 are found in られな った った. Above よ り, low acid exposure に よ る K2P5. 1 発 now, active hyperthyroidism に は HDAC/SIRT を interface し た エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク suppression で は な く, main に HIF - 1 alpha シ グ ナ ル 経 road が masato and す る こ と が Ming ら か と な っ た (Endo et al., Int. J. Med. Sci., 21, 38, 2020.

项目成果

T細胞における低酸素刺激によるK2P5.1 K+チャネル発現・活性亢進

T 细胞缺氧刺激导致 K2P5.1 K+ 通道表达和活性增强

• 发表时间: 2020
• 作者: Yoshiaki Suzuki;Takumi Ozawa;Yuji Imaizumi;Hisao Yamamura;鬼頭宏彰，大矢 進;大矢 進，梶栗 潤子，鬼頭 宏彰【シンポジウム】;大矢 進，梶栗 潤子，鬼頭 宏彰，遠藤京子;鬼頭 宏彰，大矢 進;遠藤 京子，鬼頭 宏彰，田中 涼，梶栗 潤子，田中 智之，鈴木 孝禎，大矢 進
• 通讯作者: 遠藤 京子，鬼頭 宏彰，田中 涼，梶栗 潤子，田中 智之，鈴木 孝禎，大矢 進

two-pore型カリウムチャネルK2P5.1スプライスバリアントの同定と活性化Tリンパ球におけるpre-mRNAスプライシング阻害剤によるK2P5.1活性抑制

活化 T 淋巴细胞中双孔钾通道 K2P5.1 剪接变体的鉴定以及前 mRNA 剪接抑制剂对 K2P5.1 活性的抑制

• 发表时间: 2017
• 作者: 古澤 栄梨;齊藤 貴洋;小川 泰弘;大石 一彦;遠藤京子，黒川なつ美，たぎし和隆，清水彩夏，鬼頭宏彰，丹羽里実，藤井正徳，大矢 進
• 通讯作者: 遠藤京子，黒川なつ美，たぎし和隆，清水彩夏，鬼頭宏彰，丹羽里実，藤井正徳，大矢 進

CD4陽性T細胞におけるK2P5.1 カリウムチャネル発現制御

CD4 阳性 T 细胞中 K2P5.1 钾通道表达的调节

• 发表时间: 2019
• 作者: 遠藤京子;鬼頭宏彰;梶栗潤子;大矢進
• 通讯作者: 大矢進

炎症性T細胞におけるtwo-pore型カリウムチャネルK2P5.1の役割とpre-mRNAスプライシング阻害剤によるその発現・活性制御

双孔钾通道K2P5.1在炎症T细胞中的作用及其前体mRNA剪接抑制剂对其表达和活性的调节

• 发表时间: 2018
• 作者: 遠藤京子;鬼頭宏彰;藤井正徳;大矢進
• 通讯作者: 大矢進

Suppressive effect on two-pore domain K+ channel K2P5.1 activity caused by pre-mRNA splicing inhibition in T lymphocytes

T淋巴细胞前体mRNA剪接抑制对双孔结构域K通道K2P5.1活性的抑制作用

• 发表时间: 2018
• 作者: Kyoko Endo;Natsumi Kurokawa;Kazutaka Tagishi;Ayaka Shimizu;Hiroaki Kito;Masanori Fujii;Susumu Ohya
• 通讯作者: Susumu Ohya