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肝発ガンを伴う非アルコール性脂肪性肝炎の発症メカニズムの解明と新規治療法の確立

阐明与肝癌相关的非酒精性脂肪性肝炎的发病机制并建立新的治疗方法

基本信息

批准号：
18J40228
负责人：
近田裕美
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J40228/
关键词：
Bcl6 肝傷害肝脂質蓄積アデノ随伴ウィルス NASH 肝発ガン性差

项目摘要

前年度までに、アデノ随伴ウィルス（AAV）を用いて、個体肝臓での遺伝子過剰発現系を構築している。この系を用いて、Bcl6を個体肝臓で過剰発現させたところ、通常食摂食条件下であるにもかかわらず、肝傷害の指標であるGPT値が著しく高かった。さらに、肝細胞は通常食条件下ではほとんど脂質蓄積を認めないが、AAVによりBcl6を過剰発現させた肝臓では脂肪滴を蓄え、脂肪肝が誘導されていることが示唆された（前年度報告）。そこで、本年度はAAVによる個体肝臓のBcl6過剰発現系による肝傷害誘導の詳細を解析し、Bcl6下流シグナルの同定を行う予定であったが、特別研究員の身分変更に伴い、中途終了となった。現在までの結果として、AAVによる個体肝臓のBcl6過剰発現系における、肝傷害や肝脂質蓄積の経時的な変化を評価した。AAV-Bcl6を投与した日を0日として、3日、10日、19日の血清中GPT値および肝脂質蓄積を評価した。この結果、血清中GPT値はControlのAAV投与群と同様に、Bcl6のAAV投与群においても、3日ではほとんど検出されなかった。10日ではAAV-Bcl6投与群において、GPT値は有意に検出された。このことから、GPT値は3日から10日にかけて増加することが示唆された。一方、肝脂質蓄積はAAV-Bcl6投与群において、3日でわずかに検出され、10日には肝小葉の広範囲に脂肪の蓄積が見られる。これらの結果から、AAV投与後3日までにBcl6過剰発現の結果、何かしらのBcl6シグナルがインプットされ、肝脂質蓄積を誘導し、これに続く形でGPT値の上昇につながったことが予想された。そこで、Bcl6シグナルにより最も直接的に影響を受ける遺伝子群を同定するために、AAV投与後3日, 10日の肝臓サンプルについて、マイクロアレイ解析による網羅的な遺伝子発現変化の解析を行う予定であった。

In the past year, we have developed a new system for the development of gene expression in human liver. The index of liver injury is higher than that of GPT under normal food conditions. In addition, liver cells under normal food conditions, lipid accumulation, AAV, Bcl6, production, fatty liver accumulation, fatty liver induction, etc.(previous annual report). This year's AAV study was conducted in detail to analyze the induction of liver injury by Bcl-6 gene expression system, and the identification of Bcl-6 gene expression system was determined. The results showed that Bcl-6 protein expression in the liver of AAV individuals was related to liver injury and lipid accumulation. AAV-Bcl-6 was administered on days 0, 3, 10, and 19 to evaluate serum GPT and hepatic lipid accumulation. The results showed that the serum GPT value was higher than that of AAV, and the Bcl-6 protein was higher than that of AAV. On the 10th, the AAV-Bcl6 vote and the GPT vote were intentionally detected. This time, the GPT value is 3 days, 10 days, and the GPT value is 3 days. 1. Liver lipid accumulation: AAV-Bcl-6 administration, 3-day administration, 10-day administration of liver lobule lipid accumulation. The results showed that Bcl-6 protein was detected 3 days after AAV administration, and the accumulation of hepatic lipid was induced. The analysis of the most direct impact of the virus on the development of the virus was determined on the 3rd and 10th day after the AAV was launched.