神経膠腫の抗腫瘍免疫応答およびその経時変化と修飾因子のオミクス解析による探索

神経膠腫の再発/悪性転化に伴う免疫機構の変化の特徴と治療抵抗性獲得機序の解明を目的とし研究を行った。特に本研究では、腫瘍毎に異なる遺伝子変異に由来した腫瘍特異的抗原である、がん新生抗原 (neoantigen, neoAg) に着目した。まず自験25症例の神経膠腫の初発・再発ペア腫瘍検体に対して全エクソームシークエンス、RNAシークエンスを行った。続いて変異由来ペプチド配列と各患者HLAクラスIとの親和性を元にneoAgを予測した。そしてRNAシークエンスデータを統合し、neoAgのmRNAレベルでの発現状態と、関連した免疫応答の経時変化を評価した。検体毎の「neoAg発現割合」を算出し初発・再発間で比較したところ、この値は再発時に有意な低下傾向を示すことを見出した。この傾向は、HLA高親和性、clonalな変異、passenger変異由来のneoAgで顕著であり、より高抗原性のneoAgで低下傾向が強いことが示唆された。そして、Gene Ontology (GO) 解析からneoAg発現割合の低下傾向と再発時の免疫応答増強の関連が示された。さらにGene set enrichment解析 (GSEA) から、neoAg発現割合の低下傾向と、再発時の腫瘍内浸潤免疫細胞の増加との正の相関、抗原提示能減弱との負の相関が示された。これらの結果について公開データベースThe Cancer Genome Atlas (TCGA) 登録データにより検証したところ、十分な症例数ではないながら同様の傾向が観察された。以上の結果から、一般に免疫活性が乏しい腫瘍である神経膠腫においても抗腫瘍免疫応答に伴いneoAgの発現変化を介した免疫編集が生じていること、neoAgの発現割合低下は抗原提示能の減弱と相補的な関係にあり、共に治療抵抗性に寄与している可能性があることが示された。

神経膠腫の再発/悪性転化に伴う免疫機構の変化の特徴と治療抵抗性獲得機序の解明を目的とし研究を行った。特に本研究では、腫瘍毎に異なる遺伝子変異に由来した腫瘍特異的抗原である、がん新生抗原 (neoantigen, neoAg) に着目した。まず自験25症例の神経膠腫の初発・再発ペア腫瘍検体に対して全エクソームシークエンス、RNAシークエンスを行った。続いて変異由来ペプチド配列と各患者HLAクラスIとの親和性を元にneoAgを予測した。そしてRNAシークエンスデータを統合し、neoAgのmRNAレベルでの発現状態と、関連した免疫応答の経時変化を評価した。検体毎の「neoAg発現割合」を算出し初発・再発間で比較したところ、この値は再発時に有意な低下傾向を示すことを見出した。この傾向は、HLA高親和性、clonalな変異、passenger変異由来のneoAgで顕著であり、より高抗原性のneoAgで低下傾向が強いことが示唆された。そして、Gene Ontology (GO) 解析からneoAg発現割合の低下傾向と再発時の免疫応答増強の関連が示された。さらにGene set enrichment解析 (GSEA) から、neoAg発現割合の低下傾向と、再発時の腫瘍内浸潤免疫細胞の増加との正の相関、抗原提示能減弱との負の相関が示された。これらの結果について公開データベースThe Cancer Genome Atlas (TCGA) 登録データにより検証したところ、十分な症例数ではないながら同様の傾向が観察された。以上の結果から、一般に免疫活性が乏しい腫瘍である神経膠腫においても抗腫瘍免疫応答に伴いneoAgの発現変化を介した免疫編集が生じていること、neoAgの発現割合低下は抗原提示能の減弱と相補的な関係にあり、共に治療抵抗性に寄与している可能性があることが示された。