神経膠腫の抗腫瘍免疫応答およびその経時変化と修飾因子のオミクス解析による探索

通过组学分析探索神经胶质瘤的抗肿瘤免疫反应、其时间进程和修饰因素

• 批准号: 18J12618
• 负责人: 根城 尭英
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J12618/
• 关键词: glioma; glioblastoma; neoantigen; immunology; immunotherapy; immunogenetics

神経膠腫の再発/悪性転化に伴う免疫機構の変化の特徴と治療抵抗性獲得機序の解明を目的とし研究を行った。特に本研究では、腫瘍毎に異なる遺伝子変異に由来した腫瘍特異的抗原である、がん新生抗原 (neoantigen, neoAg) に着目した。まず自験25症例の神経膠腫の初発・再発ペア腫瘍検体に対して全エクソームシークエンス、RNAシークエンスを行った。続いて変異由来ペプチド配列と各患者HLAクラスIとの親和性を元にneoAgを予測した。そしてRNAシークエンスデータを統合し、neoAgのmRNAレベルでの発現状態と、関連した免疫応答の経時変化を評価した。検体毎の「neoAg発現割合」を算出し初発・再発間で比較したところ、この値は再発時に有意な低下傾向を示すことを見出した。この傾向は、HLA高親和性、clonalな変異、passenger変異由来のneoAgで顕著であり、より高抗原性のneoAgで低下傾向が強いことが示唆された。そして、Gene Ontology (GO) 解析からneoAg発現割合の低下傾向と再発時の免疫応答増強の関連が示された。さらにGene set enrichment解析 (GSEA) から、neoAg発現割合の低下傾向と、再発時の腫瘍内浸潤免疫細胞の増加との正の相関、抗原提示能減弱との負の相関が示された。これらの結果について公開データベースThe Cancer Genome Atlas (TCGA) 登録データにより検証したところ、十分な症例数ではないながら同様の傾向が観察された。以上の結果から、一般に免疫活性が乏しい腫瘍である神経膠腫においても抗腫瘍免疫応答に伴いneoAgの発現変化を介した免疫編集が生じていること、neoAgの発現割合低下は抗原提示能の減弱と相補的な関係にあり、共に治療抵抗性に寄与している可能性があることが示された。

The reappearance of the disease/the change of the nature of the disease is accompanied by the change of the immune system and the mechanism of the acquisition of treatment resistance. The purpose and research are carried out. The purpose of this study is to focus on the origin of tumor-specific antigens and neoantigens (neoAg).まず自験 25 Cases of の神経経洴の発・re-発ペアswollen and ulcer 検体に対して全エクソームシークエンス,RNAシークエンスを行った. The origin of the heterogeneity is determined by the matching of HLA genes and the affinity of each patient's HLA neoAg.そしてRNA シークエンスデータをintegration し, neoAg のmRNA レベルでの発existing status と, related したimmune response の経时剉化を选価した.検体　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　将 conscedousこのTensity, HLA high affinity, clonal な変divergence, passenger 変divergence origin of のneoAg で顕在であり, よりhigh antigenicity のneoAg でlow tendency がstrong いことが时憆された.そして, Gene Ontology (GO) analyzed the relationship between the tendency of neoAg to decrease in current cut and the increase in immune response in the case of recurrence. Gene set enrichment analysis (GSEA) shows that neoAg has a lower tendency to cut and merge, there is a positive correlation with the increase of immune cells infiltrating in the tumor during recurrence, and the negative correlation is attenuated by antigen presentation, which shows that there is a negative correlation.これらのRESULTS について Published The Cancer Genome Atlas (TCGA) Login データにより検证したところ, ten cases of symptoms ではないながら Same 様の tendencies が観看された. The above results show that the general immune activity is weak, the tumor is weak, and the tumor is swollen.いること, neoAg の発 is now cut and low は antigen prompts の weakened と complementary な relationship に あ り, common に treatment resistance and し て い る possibility が あ る こ と が さ れ た.

项目成果

Longitudinal Multi-Omics Analysis Reveals a Possible Immune Evasion Mechanism of Glioma through Reduced Neoantigen Expression (印刷中)

纵向多组学分析揭示了神经胶质瘤通过减少新抗原表达可能的免疫逃避机制（正在出版）

• 发表时间: 2019
• 期刊: Cancer Immunology Research
• 影响因子: 10.1
• 作者: Nejo T;Matsushita H;Karasaki T;Nomura M;Saito K;Tanaka S;Takayanagi S;Hana T;Takahashi S;Kitagawa Y;Koike T;Kobayashi Y;Nagae G;Yamamoto S;Ueda H;Tatsuno K;Narita Y;Nagane M;Ueki K;Nishikawa R;Aburatani H;Mukasa A;Saito N;and Kakimi
• 通讯作者: and Kakimi

Reduced neoantigen expression as a possible immune evasion mechanism during glioma progression

新抗原表达减少是神经胶质瘤进展过程中可能的免疫逃避机制

• 发表时间: 2018
• 作者: Takahide Nejo;Hirokazu Matsushita;Masashi Nomura;Genta Nagae;Shunsaku Takayanagi;Shota Tanaka;Yoshitaka Narita;Motoo Nagane;Ryo Nishikawa;Keisuke Ueki;Hiroyuki Aburatani;Akitake Mukasa;Kazuhiro Kakimi;Nobuhito Saito
• 通讯作者: Nobuhito Saito

再発・悪性転化に伴うネオアンチゲン発現変化を介した神経膠腫の免疫応答変動の解析

与复发和恶性转化相关的新抗原表达变化介导的神经胶质瘤免疫反应波动分析

• 发表时间: 2018
• 作者: 根城尭英;松下博和;唐崎隆弘;野村昌志;齊藤邦昭;田中將太;高柳俊作;高橋慧;花大洵;北川陽介, 小池司;永江玄太;成田善孝;永根基雄;西川亮;植木敬介;油谷浩幸;武笠晃丈;垣見和宏;齊藤延人
• 通讯作者: 齊藤延人

Multiomics analysis on primary and recurrent paired tumors reveals a possible immune evasion mechanism through reduced neoantigen expression in some glioma

对原发性和复发性配对肿瘤的多组学分析揭示了一些神经胶质瘤中可能通过减少新抗原表达来逃避免疫的机制

• 发表时间: 2018
• 作者: Takahide Nejo;Hirokazu Matsushita;Takahiro Karasaki;Masashi Nomura;Shunsaku Takayanagi;Shota Tanaka;Akitake Mukasa;Kazuhiro Kakimi;Nobuhito Saito
• 通讯作者: Nobuhito Saito

Integrated Omics Analysis on Temporal Changes of Neoantigen and Tumor Microenvironment in Primary and Recurrent Gliomas

原发性和复发性胶质瘤新抗原和肿瘤微环境时间变化的综合组学分析

• 发表时间: 2018
• 作者: Takahide Nejo;Hirokazu Matsushita;Masashi Nomura;Shota Tanaka;Genta Nagae;Yoshitaka Narita;Motoo Nagane;Ryo Nishikawa;Keisuke Ueki;Hiroyuki Aburatani;Akitake Mukasa;Kazuhiro Kakimi;Nobuhito Saito
• 通讯作者: Nobuhito Saito